張 杰， 張景俊

近年來，介入治療的廣泛應(yīng)用使得肝癌局部治療受到關(guān)注，無論是肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）還是傳統(tǒng)經(jīng)肝動脈化療栓塞（conventional transarterial chemoembolization，CTACE）都在消化道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部處理上起到良好的治療效果［1-2］。載藥微球TACE（drug eluting beads TACE，D-TACE）對肝轉(zhuǎn)移癌的控制效果比CTACE更好［3-4］。但是，D-TACE仍屬于局部治療，對于需要控制全身病情的晚期消化道腫瘤患者而言，規(guī)范系統(tǒng)治療的同時增加局部治療是否有助于全身疾病的控制尚待研究。本研究觀察D-TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療無法手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移消化道腫瘤患者的近期療效，及不良反應(yīng)等。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隨機對照研究，已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。選擇2019年6月1日至2021年3月1日簡陽市人民醫(yī)院和成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的初治晚期消化道惡性腫瘤患者50例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和實驗組，每組25例。對照組接受系統(tǒng)治療，實驗組接受系統(tǒng)治療聯(lián)合D-TACE治療。納入標準：年齡＜65歲；體能狀況評分（performance status，PS）≤1分；預(yù)計生存期＞6個月；病理學(xué)診斷為消化道腺癌并出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)病灶為可測量病灶且≤5個，單個病灶直徑＜10 cm；重要器官功能正常，肝儲備功能正常，特別是膽紅素代謝指標正常；無急性疾病或明顯加重的慢性疾??；理解治療方案并同意按要求進行治療及隨訪；經(jīng)濟條件允許完成系統(tǒng)治療方案。排除標準：原發(fā)性肝癌；胃癌患者存在Her-2高表達（可使用曲妥珠單抗者）；結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)多學(xué)科討論考慮同期手術(shù)切除者；腸癌患者RAS基因野生型或無相關(guān)基因檢測結(jié)果；既往有抗腫瘤治療史；存在腫瘤急癥需要緊急處理，如胃腸癌伴出血、腸癌腸梗阻等；存在不適合進行D-TACE的情況，如門脈主干癌栓等。

1.2 研究方法

1.2.1 治療前準備 完善所有患者的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標志物等血液學(xué)檢查，完善心電圖、超聲心動圖及影像學(xué)檢查（主要為胸腹部CT檢查）等。在治療中及后繼的隨訪過程中，每周復(fù)查血常規(guī)，其余血液學(xué)指標每個月復(fù)查1次，每3個月進行心功能評估及影像學(xué)檢查（同基線評估，D-TACE組患者必要時需加做上腹部增強MRI），每半年進行骨掃描1次。

1.2.2 治療方案

對照組：胰腺癌采用FOLFIRINOX方案：奧沙利鉑80 mg/m2，D1+伊立替康125 mg/m2，D1+亞葉酸鈣400 mg/m2，D1+氟尿嘧啶2.0 g/m2，46 h維持；每2周重復(fù)1次。治療有效患者在可以耐受的情況下完成6個月的系統(tǒng)治療［5］，根據(jù)國人的身體素質(zhì)微調(diào)化療藥物劑量。胃癌及結(jié)直腸癌患者均采用CAPEOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，D1+卡培他濱片1 000 mg/m2，口服，D1-14；每3周重復(fù)1次。腸癌患者聯(lián)合貝伐單抗7.5 mg/kg，D1。如治療有效，亦治療至6周期。

實驗組：D-TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療方案。其中第1次D-TACE在化療開始前2周完成，如有繼續(xù)D-TACE指征，則根據(jù)患者身體狀況在第2或第3周期靜脈化療結(jié)束后2周時補做。D-TACE治療周期為1～3次。

1.2.3 D-TACE手術(shù)操作 采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，以5 F RH肝管送至腹腔干后行肝動脈造影，明確腫瘤供血動脈后，插入Progreat微導(dǎo)管，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)。使用三通將微導(dǎo)管與小號注射器和含有載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司）的注射器聯(lián)通。采用脈沖式注射法緩慢向微導(dǎo)管內(nèi)注入載藥微球栓塞劑，待對比劑流速緩慢至停滯并可見血管鑄型時，停止推藥。暫停10 min后再次造影，判斷腫瘤病灶有無血供。多個病灶的處理按上述原則依次進行。栓塞完畢后去除微導(dǎo)管，拔除導(dǎo)管鞘，穿刺點壓迫止血后加壓包扎，以壓迫器或紗布球加壓包扎2 h?；颊叻祷夭》亢蟊３盅雠P位休息，給予保肝、抑酸、對癥支持治療，術(shù)后可進食［6］。

1.2.4 不良反應(yīng)的分級及處理 按常見不良反應(yīng)事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE 4.0）對治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分級。對出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)的患者，根據(jù)對癥治療效果酌情減量或繼續(xù)治療或出組進入隨訪期。

1.2.5 劑量調(diào)整方案 對癥處理Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)，恢復(fù)正常后繼續(xù)原方案治療。Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)在積極處理的同時，下周期化療劑量減為初始劑量的75%，再次出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)后終止治療。因不良反應(yīng)導(dǎo)致下周期化療推遲的時間規(guī)定為不超過1周，超過1周而無法恢復(fù)的患者本周期治療中斷，待身體狀況恢復(fù)后繼續(xù)治療（間隔3周），仍無法恢復(fù)的患者出組，進入隨訪期。

1.2.6 隨訪 所有患者完成化療周期后即進入隨訪期（如化療期間進展，則不進入隨訪期），隨訪以門診及入院復(fù)查的方式進行，隨訪截止日期為2021年7月31日，失訪患者以失訪時的記錄為截尾數(shù)據(jù)，影像學(xué)判定病情進展為最終觀察終點。

1.2.7 療效評價 每3周期復(fù)查影像學(xué)評估療效，按照實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）及進展（progressive disease，PD）。實驗組患者在治療前后行上腹部增強MRI檢查以評價D-TACE效果及判斷可能的活性病灶有無殘留。

1.2.8 觀察終點 主要觀察終點為肝內(nèi)病灶控制率（liver lesion response rate，LLRR）、整體病灶控制率（response rate，RR）、肝內(nèi)病灶疾病控制率（liver lesion disease control rate，LLDCR）、整體病灶疾病控制率（disease control rate，DCR）、肝內(nèi)病灶無進展時間（liver lesion progression-free survival，LLPFS）、全身病灶無進展時間（progression-free survival，PFS），以及從治療開始到治療失敗為止的患者次均治療費用。次要觀察指標為病情進展或新出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的部位及兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)的差別。LLRR是指單純評估肝內(nèi)病灶CR+PR的患者在該組中的比例，RR是指整體療效評價為CR+PR的患者在該組中的比例，LLDCR是指肝內(nèi)病灶非PD的患者在該組中的比例，DCR是指整體病灶非PD患者在該組中的比例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗組和對照組患者的基線資料比較

實驗組和對照組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 實驗組和對照組患者的基線資料比較

2.2 實驗組和對照組患者臨床療效比較

比較兩組患者肝內(nèi)病灶治療效果發(fā)現(xiàn)，實驗組患者的CR和LLORR多于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組患者的PR、PD和LLDCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 實驗組和對照組患者肝內(nèi)病灶治療效果比較［例（%）］

比較兩組患者的整體療效發(fā)現(xiàn)，實驗組ORR為48%，對照組為20%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。兩組患者的CR、PR、SD、PD和DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 實驗組和對照組患者整體療效比較 ［例（%）］

實驗組LLPFS為（6.80±0.56）個月（95%CI：5.70～7.90），對照組LLPFS為（4.84±0.35）個月（95%CI：4.16～5.52），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.243，P=0.002）。

實驗組PFS為（4.76±0.34）個月（95%CI：4.09～5.43），對照組PFS為（3.84±0.29）個月（95%CI：3.27～4.41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.312，P=0.038）。

2.3 實驗組和對照組患者病情進展部位比較

實驗組患者肝內(nèi)進展例數(shù)少于對照組。而原發(fā)病部位、淋巴結(jié)、肺及骨等病情進展部位兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 實驗組和對照組患者病情進展部位比較 ［例（%）］

2.4 實驗組和對照組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)比較

兩組患者的肝膿腫、嘔吐、白細胞降低、貧血、血小板降低及腹瀉等不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而實驗組患者的肝區(qū)疼痛、肝功能異常和發(fā)熱等多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 實驗組和對照組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)比較 ［例（%）］

2.5 實驗組和對照組患者化療周期數(shù)與次均費用的比較

實驗組化療周期數(shù)為（4.28±1.31）次，對照組為（3.64±1.41）次，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.664，P=0.103）。實驗組次均費用為（26 311.24±7 646.89）元，對照組為（9 187.92±1 711.35）元，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-10.926，P＜0.01）。

3 討論

由于環(huán)境污染、飲酒、肥胖、低纖維飲食等因素的影響，惡性腫瘤特別是消化道惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高。2014年，我國惡性腫瘤病死率為168.0/10萬，包括胃癌、結(jié)直腸癌及胰腺癌在內(nèi)的消化道惡性腫瘤位居惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的前五位［7］。消化道腫瘤早期多無典型癥狀，診斷困難，超過50%消化道惡性腫瘤初診時已屬晚期［8］。因為消化系統(tǒng)腫瘤靜脈多回流至門靜脈，所以肝臟是消化道腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位［9］。在肝癌及肝轉(zhuǎn)移瘤的局部處理上，D-TACE較C-TACE有更好的療效及安全性［4，10-13］。但是，消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者大多已失去根治機會，單純局部治療無法控制疾病的全身進展。

課題組前期工作觀察了系統(tǒng)化療方案聯(lián)合D-TACE治療晚期胰腺癌的有效性及安全性［14］，得到了滿意的結(jié)果。本研究增大樣本量觀察了系統(tǒng)治療配合D-TACE治療的有效性、安全性及經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，實驗組患者肝內(nèi)病灶的CR、LLORR均優(yōu)于對照組。介入治療的局部治療優(yōu)勢在此再次得到驗證［15］。此外，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病灶的控制提高了整體療效的ORR，實驗組肝內(nèi)病灶PFS及整體PFS均優(yōu)于對照組。與李坤［16］的報道結(jié)論類似。這也說明配合全身治療的同時，針對肝臟局部的有效處理可以提高患者的整體RR及PFS。

此外，實驗組患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)的比例少于對照組，其原因可能是D-TACE操作對腫瘤供血血管的充分栓塞及相應(yīng)的緩釋技術(shù)，使化療藥物長時間發(fā)揮作用所致［17］。

本研究結(jié)果還顯示，實驗組有較多的肝區(qū)疼痛、肝功能異常和發(fā)熱患者，但并不影響患者的后續(xù)治療，與文獻報道的結(jié)果類似［18-19］。兩組患者的化療周期數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是實驗組較對照組略有延長。實驗組次均住院費用高于對照組，增加了D-TACE后，平均住院費用每周期增加近15 000元。

本研究的不足之處，一是單病種的病例數(shù)較少，病種不同，其相應(yīng)的生物學(xué)行為也不同，可能造成數(shù)據(jù)統(tǒng)計上的偏倚；二是僅觀察了近期療效，今后應(yīng)延長隨訪時間，以獲得更有說服力的總生存期的數(shù)據(jù)。

綜上，D-TACE聯(lián)合全身系統(tǒng)治療方案在消化道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者中的療效確切，在提高患者肝內(nèi)病灶的控制率的同時也有助于整體疾病的控制，雖然不良反應(yīng)較多但對后續(xù)治療的影響較小。經(jīng)濟花費較高，需要根據(jù)患者具體情況有選擇的進行。