曹賦 馬曉紅 馬天 羅鍵 鐘欣欣 馮君蘭 李曉娟 梁鎮(zhèn)根 張啟珍

肺結(jié)核的發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，包括吸煙、飲酒、糖尿病、免疫力低下、AIDS、氣象因素和空氣污染等[1-6]。較高濃度的二氧化氮(NO2)可能會(huì)損傷呼吸道黏膜，使結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)更容易到達(dá)肺部[6]。氣壓和相對(duì)濕度這些氣象因素可能通過(guò)影響MTB的飛沫核在空氣中停留時(shí)間，而增加人群感染肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[7]。研究表明，空氣污染物和氣象因素對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病和發(fā)展具有重要作用[8-9]。因此，筆者分析玉林市2017—2021年肺結(jié)核流行特征，以及可能影響肺結(jié)核發(fā)病的環(huán)境因素，并量化其風(fēng)險(xiǎn)，以為結(jié)核病防控工作提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、資料來(lái)源

2017年1月1日至2021年12月31日玉林市新發(fā)肺結(jié)核病例數(shù)據(jù)來(lái)源于廣西壯族自治區(qū)玉林市結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)，共報(bào)告11 251例肺結(jié)核病例。收集患者性別、年齡、職業(yè)、確診登記的時(shí)間等資料?？諝赓|(zhì)量及氣象數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家氣象科學(xué)數(shù)據(jù)中心。收集2017年1月1日至2021年12月31日玉林市空氣污染物[每日大氣空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5 μm 的顆粒物(PM2.5)、空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤10 μm的顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、NO2、一氧化碳(CO)、臭氧(O3)8 h濃度]及氣象因素(每日氣溫、氣壓和相對(duì)濕度)的資料，并計(jì)算污染物的日平均濃度、日均氣溫、日均氣壓和日均相對(duì)濕度。

二、研究方法

1.污染物及氣溫對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響：由于日肺結(jié)核發(fā)病例數(shù)相對(duì)整個(gè)群體而言為小概率事件，其分布近似服從Poisson分布，因此，采用Poisson分布的廣義相加模型擬合空氣污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響。由于肺結(jié)核發(fā)病例數(shù)符合過(guò)度分散的Poisson分布，建立半Poisson分布的廣義相加模型暫不考慮污染物和氣溫等因素，采用廣義交叉驗(yàn)證法控制長(zhǎng)期時(shí)間趨勢(shì)、相對(duì)濕度、大氣壓、周末效應(yīng)、節(jié)假日效應(yīng)對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響。時(shí)間序列研究模型的光滑樣條函數(shù)自由度(df)的選擇，當(dāng)自由度取值高于某一值，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)不再改變時(shí)，這時(shí)的自由度為有效自由度，將自動(dòng)選擇作為各變量的初始自由度；周末效應(yīng)和節(jié)假日效應(yīng)通過(guò)在模型中的啞變量調(diào)整。模型見(jiàn)公式①：

log[E(Yt)]=α+s(Timet)+s(Rht)+s(hPat)+DOWt+Holidayt

①

式中：E(Yt)為第t日新發(fā)肺結(jié)核數(shù)；α為截距；s(Timet)為第t日非線性變量時(shí)間的光滑函數(shù)；s(Rht)為第t日相對(duì)濕度的光滑函數(shù)；s(hPat)為第t日平均氣壓的光滑函數(shù)；DOWt為周末效應(yīng)；Holidayt為節(jié)假日效應(yīng)。

2.單污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響：分析每種空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)與新發(fā)肺結(jié)核的關(guān)系，且將氣溫作為混雜因素。為了分析污染物在滯后一定時(shí)間后，是否會(huì)與肺結(jié)核發(fā)病有更強(qiáng)的相關(guān)性，分別納入各污染物的當(dāng)日濃度(lag0)、滯后1～7 d(lag1～lag7)濃度。模型見(jiàn)公式②：

log[E(Yt)]=α+β1×APt-i+β2×Temt+covs

②

式中：APt-i為各污染物的當(dāng)日濃度、滯后1～7 d 的濃度；Temt為第t日的日均氣溫；covs為公式①中所有的協(xié)變量。通過(guò)相關(guān)系數(shù)β1計(jì)算RR值和超額危險(xiǎn)度(ER)值。其中，RR值是指污染物濃度每升高10 μg/m3時(shí)肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。RR值為暴露組的發(fā)病數(shù)與非暴露組發(fā)病數(shù)的比值；RR值為1.0～1.1，表示污染物與疾病不相關(guān)；RR值為1.2～1.4，表示污染物與疾病弱相關(guān)；RR值為1.5～2.9，表示污染物與疾病中等相關(guān)；RR值為3.0～9.9，表示污染物與疾病強(qiáng)相關(guān)。ER=(RR-1)。選取ER值最高時(shí)對(duì)應(yīng)的污染物濃度為最佳滯后日濃度，采用雙變量響應(yīng)面模型，進(jìn)行單污染物-氣溫交互模型分析。

3.空氣污染物和氣溫對(duì)新發(fā)肺結(jié)核病例數(shù)的交互作用：采用光滑樣條函數(shù)將空氣污染物濃度和氣溫納入公式①生成雙變量響應(yīng)面模型，使空氣污染物和氣溫對(duì)新發(fā)肺結(jié)核病例數(shù)的交互作用可視化。模型見(jiàn)公式③：

log[E(Yt)]=α+te(APt-i，Temt)+covs

③

式中：te(APt-i，Temt)為單污染物模型中選取的最佳滯后日污染物濃度和當(dāng)日氣溫的交互效應(yīng)；covs為公式①中所有的協(xié)變量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 4.1.2軟件進(jìn)行時(shí)間序列分析、分布滯后非線性模型分析、響應(yīng)面分析、繪圖；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；計(jì)量資料偏態(tài)分布，采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”描述。計(jì)數(shù)資料采用“百分率或構(gòu)成比(%)”描述；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、玉林市肺結(jié)核流行病學(xué)特征

2017—2021年，玉林市共報(bào)告11 251例肺結(jié)核病例，日均發(fā)病例數(shù)為6例(11 251/1825)。(1)季節(jié)分布：春季(3—5月)共報(bào)告3102例(27.57%)，夏季(6—8月)共報(bào)告3138例(27.89%)，秋季(9—11月)共報(bào)告2525例(22.44%)，冬季(12—2月)共報(bào)告2486例(22.10%)。玉林市肺結(jié)核的發(fā)病具有明顯的季節(jié)波動(dòng)性，報(bào)告發(fā)病高峰集中在春季和夏季。(2)性別分布：男性8405例，女性2846例，男女性別比為2.95∶1。(3)年齡分布：發(fā)病年齡介于3～98歲，中位年齡為51歲；≤18歲者有497例(4.12%)，19～65歲者有8179例(72.69%)，>65歲者有2575例(22.89%)。(4)職業(yè)分布：主要集中在農(nóng)民(87.74%)和學(xué)生(4.26%)。具體見(jiàn)表1。

二、空氣污染物濃度、氣象因素與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性分析

2017—2021年玉林市每日PM2.5濃度介于4～304 μg/m3，M(Q1，Q3)為27.00(19.00，41.00) μg/m3；PM10的濃度介于5.00～373.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為44.00(32.00，64.00) μg/m3；SO2的濃度介于1.00～76.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為13.00(8.00，21.00) μg/m3；NO2濃度介于3.00～65.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為15.00(12.00，21.00) μg/m3；CO濃度介于0.35～1.99 mg/m3，M(Q1，Q3)為0.82(0.69，0.99) mg/m3；O3濃度介于3.00～154.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為53.00(39.00，69.00) μg/m3。每日溫度介于3.00～37.00 ℃，M(Q1，Q3)為24.50(19.00，29.00) ℃；相對(duì)濕度介于60.00%～95.00%，M(Q1，Q3)為79.00%(74.50%，84.00%)；氣壓介于981.00～1003.00 hPa，M(Q1，Q3)為990.00(986.00，993.00) hPa。具體見(jiàn)表2。

表2 2017—2021年玉林市每日空氣污染物和氣象因素的年度分布特征 [d(構(gòu)成比，%)]

對(duì)大氣PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3和氣壓、氣溫、相對(duì)濕度進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示，PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3均與氣溫有明顯相關(guān)性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，PM2.5、PM10、NO2、CO、O3與氣溫呈負(fù)相關(guān)，SO2與氣溫呈正相關(guān)；PM2.5、PM10、氣溫與肺結(jié)核日發(fā)病數(shù)明顯相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 2017—2021年玉林市每日空氣污染物和氣象因素與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性(r值)

三、溫度對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響

納入氣溫的當(dāng)日(lag0)和滯后1～7 d的溫度(lag1～lag7)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高溫(37.00 ℃)在滯后0～4 d時(shí)可使玉林市人群肺結(jié)核發(fā)病數(shù)增高，相比于每日氣溫的中位數(shù)(24.50 ℃，RR值為1.00)，37.00 ℃累計(jì)0～4 d的RR值為1.20；低溫(3.00 ℃)在滯后0～2 d時(shí)也可使玉林市人群肺結(jié)核發(fā)病數(shù)增高，相比于每日氣溫的中位數(shù)(24.50 ℃，RR值為1.00)，3.00 ℃累計(jì)0～2 d的RR值為1.22，見(jiàn)圖1。

圖1 2017—2021年玉林市氣溫在不同滯后時(shí)間對(duì)肺結(jié)核發(fā)病影響的3D圖

四、單污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響

分別納入PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3的當(dāng)日(lag0)及滯后1～7 d(lag1～lag7)濃度，當(dāng)上述污染物濃度分別位于lag7、lag7、lag1、lag6、lag0、lag7時(shí)所對(duì)應(yīng)的ER值最高，其ER(95%CI)分別為0.279(-0.738～1.306)、0.137(-0.585～0.865)、1.257(-0.802～3.359)、-2.552(-4.810～-0.239)、-28.259(-75.314～108.492)和0.767(-0.035～1.577)，見(jiàn)圖2。

圖2 2017—2021年玉林市不同滯后日空氣污染物濃度每升高10 μg/m3時(shí)肺結(jié)核發(fā)病數(shù)的超額危險(xiǎn)度

五、單污染物-溫度交互作用對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響

采用光滑樣條函數(shù)將PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3濃度和氣溫均納入雙變量響應(yīng)面模型，探討空氣污染物和氣溫對(duì)肺結(jié)核發(fā)病數(shù)的交互作用。結(jié)果顯示，低溫(3.00 ℃)時(shí)PM2.5、PM10、NO2、CO對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的效應(yīng)較強(qiáng)，高溫(37.00 ℃)時(shí)PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的效應(yīng)較弱，見(jiàn)圖3。

討 論

廣西壯族自治區(qū)玉林市屬于亞熱帶季風(fēng)氣候，春季潮濕，夏季高溫多雨，冬季干燥；玉林市環(huán)境空氣總體優(yōu)良，但不穩(wěn)定，受揚(yáng)塵污染影響較大，且玉林市城中村存在大量的垃圾和秸稈焚燒現(xiàn)象，城區(qū)周邊有大量的石灰窯和紅磚廠，產(chǎn)生大量的SO2及顆粒物。本研究探討了近年來(lái)玉林市肺結(jié)核的流行病學(xué)特征，以及短期接觸環(huán)境因素對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響，并評(píng)估量化了其影響程度。這是首次基于分布滯后非線性模型探討玉林市短期空氣污染暴露對(duì)肺結(jié)核影響的時(shí)間序列研究。

時(shí)間分布表明，玉林市2017—2021年肺結(jié)核每年報(bào)告發(fā)病例數(shù)無(wú)明顯改變。季節(jié)分布表明，玉林市肺結(jié)核報(bào)告的發(fā)病高峰集中在春季和夏季。在其他地區(qū)的研究也表明，肺結(jié)核有發(fā)病高峰季節(jié)[10-11]。造成這種發(fā)病趨勢(shì)的原因可能是因?yàn)榇杭玖鞲械群粑栏腥炯膊〉念l繁發(fā)生，降低了機(jī)體的免疫力。3月為春節(jié)假期后，出現(xiàn)就診高峰可能與春節(jié)燃放煙花爆竹有關(guān)。空氣污染物，特別是PM2.5、PM10暴露可改變機(jī)體局部或全身系統(tǒng)的免疫功能，降低機(jī)體對(duì)MTB感染的抵抗力，促進(jìn)MTB生長(zhǎng)[12]。此外，冬季報(bào)告發(fā)病數(shù)相對(duì)較低，究其原因，一方面受元旦和春節(jié)假期的影響較大，另一方面也受肺結(jié)核統(tǒng)計(jì)方式的影響，即發(fā)病日期在年底的部分病例可能無(wú)法納入當(dāng)年統(tǒng)計(jì)。性別分布表明，男性發(fā)病數(shù)高于女性，與既往報(bào)道一致[13-14]，可能為男性的社會(huì)活動(dòng)頻繁，工作環(huán)境差、時(shí)間長(zhǎng)、勞動(dòng)強(qiáng)度大及酗酒和熬夜等不良生活習(xí)慣等，導(dǎo)致感染MTB機(jī)會(huì)增多。人群分布表明，發(fā)病率最高的人群主要是農(nóng)民，其次是學(xué)生，且呈逐年上升趨勢(shì)，與既往研究結(jié)果相同[15-16]。農(nóng)民發(fā)病率高可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)農(nóng)村地區(qū)欠發(fā)達(dá)、收入水平較低，沒(méi)有良好的居住環(huán)境；文化程度較低對(duì)相關(guān)的健康問(wèn)題認(rèn)識(shí)不足；加上農(nóng)村焚燒秸稈，空氣污染物濃度較高，這些因素均會(huì)增加肺結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。學(xué)生發(fā)病率逐漸升高的原因可能是因?yàn)閷W(xué)習(xí)壓力大、失眠、內(nèi)分泌失調(diào)、體育鍛煉減少等導(dǎo)致免疫力低下，增加了MTB的感染風(fēng)險(xiǎn)。

分析溫度對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于24.50 ℃，高溫(37.00 ℃)累計(jì)0～4 d每日肺結(jié)核發(fā)病數(shù)RR值為1.20；低溫(3.00 ℃)累計(jì)0～2 d每日肺結(jié)核發(fā)病數(shù)RR值為1.22，這與李盛等[17]研究結(jié)果一致，氣溫和健康效應(yīng)經(jīng)常呈“U”曲線的關(guān)系，當(dāng)氣溫高于或者低于某個(gè)閾值溫度時(shí)，發(fā)病率會(huì)隨著溫度的升高或下降而上升。高溫和低溫均增加人群肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且低溫效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較高溫長(zhǎng)。高溫對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響可能與高溫天氣相對(duì)濕度較高有關(guān)，氣溫越高，含MTB直徑在一定大小范圍的飛沫核在空氣中停留的時(shí)間越長(zhǎng)，可能增加肺結(jié)核的傳播和流行[9]。低溫對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響可能與冬季玉林市氣候環(huán)境相關(guān)。玉林市冬季干燥，肺結(jié)核主要通過(guò)呼吸道傳播，MTB可在干痰中存活6～8個(gè)月，若黏附在飛塵上8～10 d仍具有傳染性。同時(shí)，冬季低溫，人群暴露于日光的時(shí)間比其他季節(jié)更短，導(dǎo)致免疫力降低，尤其是老年人，所以容易造成肺結(jié)核的傳播與流行。

分析空氣污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3濃度分別位于滯后第7 d、第7 d、第1 d、第6 d、第0 d和第7 d時(shí)所對(duì)應(yīng)的ER值最高，分別為0.279、0.137、1.257、-2.552、-28.259和0.767，表明空氣污染物濃度升高對(duì)肺結(jié)核發(fā)病存在弱相關(guān)，可能與玉林市環(huán)境空氣總體優(yōu)良有關(guān)，雖然也有污染物超標(biāo)的時(shí)候，但這些污染物持續(xù)時(shí)間較短，因此，對(duì)肺結(jié)核發(fā)病影響不明顯。但也有研究顯示，空氣污染物暴露為結(jié)核感染危險(xiǎn)因素[18]。Ibironke等[19]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吸入體內(nèi)的顆粒污染物被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后，顆粒污染物可改變感染MTB細(xì)胞的局部促炎因子水平，如降低白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α水平，升高γ-干擾素水平。顆粒物暴露還可以抑制MTB誘導(dǎo)的人類β防御素-2(HBD-2)和 HBD-3抗菌肽的mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)分泌[20]，說(shuō)明大氣顆粒物暴露可能增加MTB感染和結(jié)核病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，其研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核發(fā)病率與可吸入顆粒物、SO2、NO2濃度呈負(fù)相關(guān)[21]。

本研究在分析單污染物-溫度交互作用對(duì)肺結(jié)核發(fā)病的影響中，觀察到低溫時(shí)PM2.5、PM10、NO2、CO暴露對(duì)肺結(jié)核發(fā)病數(shù)的效應(yīng)有增強(qiáng)的趨勢(shì)，但增強(qiáng)效應(yīng)不明顯；高溫時(shí)PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3對(duì)肺結(jié)核發(fā)病數(shù)的效應(yīng)較弱，與文獻(xiàn)[21]研究一致，表明玉林市的空氣污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病率影響不高，未發(fā)現(xiàn)氣溫與空氣污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在協(xié)同作用。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究雖然證實(shí)了氣溫與肺結(jié)核發(fā)病之間有一定關(guān)系，但無(wú)法證明兩者之間的因果關(guān)系；其次，本研究只收集了玉林市的資料，研究結(jié)論的外推價(jià)值有限。

綜上所述，玉林市肺結(jié)核的發(fā)病具有明顯的季節(jié)波動(dòng)性，發(fā)病高峰集中在春季和夏季，男性和農(nóng)民高發(fā)。高溫暴露或低溫暴露可引起肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，但尚未發(fā)現(xiàn)玉林市氣象因素與空氣污染物對(duì)肺結(jié)核發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在協(xié)同作用。建議在建立預(yù)防肺結(jié)核方案中，考慮氣象因素作為預(yù)防因素之一。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)曹賦：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)、后期修訂；馬曉紅：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、指導(dǎo)資料分析；馬天：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理；羅鍵：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、論文撰寫(xiě)指導(dǎo)；鐘欣欣：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理；馮君蘭：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析及可視化；李曉娟：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證與核實(shí)；梁鎮(zhèn)根：實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證與核實(shí)；張啟珍：論文審核、指導(dǎo)