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        《世界衛(wèi)生組織結(jié)核病整合指南模塊4:藥物敏感結(jié)核病的治療》解讀

        2022-12-24 20:06:48袁媛盧水華
        中國(guó)防癆雜志 2022年11期
        關(guān)鍵詞:乙胺吡嗪異煙肼

        袁媛 盧水華

        世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)于2010年發(fā)布了治療藥物敏感結(jié)核病(drug susceptible tuberculosis,DS-TB)的建議方案[1]。此后,這一方案廣泛應(yīng)用,但是部分患者因治療時(shí)間較長(zhǎng)未能完成6個(gè)月的治療方案。基于兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[2-3],WHO發(fā)布的2022年版指南首次增加了2021年最近一輪指南制定小組給出的相關(guān)循證建議,即推薦療程4個(gè)月的方案治療DS-TB[4]。筆者現(xiàn)就最新的2022年版指南對(duì)DS-TB的治療方案進(jìn)行解讀。

        一、指南重點(diǎn)推薦內(nèi)容

        1.使用6個(gè)月的方案治療DS-TB:(1)新發(fā)肺結(jié)核患者應(yīng)接受含6個(gè)月利福平的治療方案,即:2H-R-Z-E/4H-R(H:異煙肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量高)。①該建議也適用于肺外結(jié)核(除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核),專(zhuān)家組建議延長(zhǎng)治療時(shí)間。②WHO建議為所有結(jié)核病患者提供監(jiān)督和支持,以確保其完成整個(gè)治療過(guò)程。③WHO建議進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”),以制定標(biāo)準(zhǔn)治療方案。(2)在可行的情況下,新發(fā)肺結(jié)核患者的最佳給藥頻率是整個(gè)治療過(guò)程中每日1次給藥(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量高)。(3)在所有藥物敏感肺結(jié)核患者中,不建議在治療的強(qiáng)化和持續(xù)階段使用每周3次給藥,每日給藥仍是推薦的給藥頻率(有條件的推薦,證據(jù)質(zhì)量極低)。(4)推薦使用固定劑量復(fù)方制劑而不是單獨(dú)的藥物制劑治療DS-TB患者(有條件的推薦,證據(jù)質(zhì)量低)。(5)在整個(gè)治療過(guò)程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者,如果在強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)痰涂片陽(yáng)性,不建議延長(zhǎng)強(qiáng)化期(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量高)。

        2.使用4個(gè)月的方案治療DS-TB:(1)≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者可能會(huì)接受為期4個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2H-P-M-Z/2H-P-M;P:利福噴??;M:莫西沙星)方案(有條件的推薦,中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。(2)3個(gè)月至16歲的兒童和青少年患有非重癥結(jié)核病[無(wú)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)的懷疑或證據(jù)],應(yīng)使用4個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R](強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。①非重癥結(jié)核病定義:外周淋巴結(jié)結(jié)核;無(wú)氣道阻塞的胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核;單純性結(jié)核性胸腔積液或少菌非空洞性病變,局限于一個(gè)肺葉,無(wú)粟粒狀。②不符合非重癥結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)的兒童和青少年應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)。③在HIV感染或異煙肼耐藥的高流行地區(qū),建議在治療的前2個(gè)月使用乙胺丁醇。

        3.合并HIV感染的DS-TB治療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART):(1)建議合并HIV感染的結(jié)核病患者至少接受與HIV陰性結(jié)核病患者相同的結(jié)核病治療時(shí)間(強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量高)。(2)在HIV感染者中,無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何,都應(yīng)在開(kāi)始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開(kāi)始ART(成人和青少年:強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量低到中等;兒童和嬰兒:強(qiáng)烈推薦,證據(jù)質(zhì)量極低)。

        4.輔助類(lèi)固醇在治療結(jié)核性腦膜炎和心包炎中的應(yīng)用:(1)對(duì)于結(jié)核性腦膜炎患者,應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍?jiān)?~8周內(nèi)逐漸減量的初始輔助皮質(zhì)類(lèi)固醇治療(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))。(2)對(duì)于結(jié)核性心包炎患者,可以使用初始輔助皮質(zhì)類(lèi)固醇治療(有條件的推薦,證據(jù)質(zhì)量極低)。

        二、DS-TB治療方案的選擇

        1. 6個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/4H-R]:包括2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,然后是4個(gè)月的異煙肼和利福平。建議對(duì)所有DS-TB 患者使用該方案。對(duì)于兒童(通常定義為<10歲),建議對(duì)HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童HIV感染者在治療的前2個(gè)月內(nèi)加入乙胺丁醇。但在所有其他情況下,可以省略乙胺丁醇,形成2H-R-Z/4H-R方案。

        2. 4個(gè)月的治療方案(2H-P-M-Z/2H-P-M):包括2個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺,然后是2個(gè)月的利福噴丁、異煙肼和莫西沙星。無(wú)論結(jié)核病的嚴(yán)重程度如何,都建議所有≥12歲患者使用該方案。

        3. 4個(gè)月的H-R-Z(E)方案:包括2個(gè)月的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺,加用或不加用乙胺丁醇,然后對(duì)3個(gè)月至16歲之間的非嚴(yán)重肺部或周?chē)馨徒Y(jié)結(jié)核患者使用異煙肼和利福平治療2個(gè)月。建議對(duì)HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童和青少年HIV感染者在治療的前2個(gè)月使用乙胺丁醇。

        4.合并HIV感染的DS-TB的治療:無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何,建議所有合并HIV感染的DS-TB患者開(kāi)始ART。盡管3種治療方案都可以在合并HIV感染的DS-TB者中啟動(dòng),但對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100 個(gè)/mm3的患者,6個(gè)月的治療方案是首選方案。

        5.肺外結(jié)核的治療:患有肺外結(jié)核的成人患者符合6個(gè)月方案(2H-R-Z-E/4H-R)的條件,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核患者除外,專(zhuān)家建議對(duì)其進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的治療(即9~12個(gè)月)。3個(gè)月至16歲的肺外結(jié)核僅限于外周淋巴結(jié)(即未累及其他部位)的兒童患者,應(yīng)接受4個(gè)月方案[2H-R-Z(E)/2H-R]的治療。在患有結(jié)核性腦膜炎的兒童和青少年中,可以使用兩種替代方案:12個(gè)月方案(強(qiáng)烈推薦)和6個(gè)月方案(有條件推薦)。目前不建議將6個(gè)月的結(jié)核性腦膜炎治療方案用于兒童和青少年HIV感染者。

        6.特殊情況下DS-TB的治療:對(duì)于糖尿病患者,由于胰島素不會(huì)發(fā)生與抗結(jié)核藥物的相互作用,部分專(zhuān)家建議在結(jié)核病治療開(kāi)始時(shí)使用胰島素,以實(shí)現(xiàn)更快的痰細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)化并防止藥物-藥物相互作用。在妊娠患者中,應(yīng)用DS-TB的標(biāo)準(zhǔn)治療方案被認(rèn)為是安全的,并且其用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了未經(jīng)治療的結(jié)核病帶來(lái)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。只要母親接受了至少2周的DS-TB治療,就不需要隔離嬰兒。孕婦通常接受標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月方案(2H-R-Z-E/4H-R)治療。目前,尚缺乏關(guān)于在妊娠期間使用4個(gè)月方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)的證據(jù)。老年患者中,80歲以上的患者應(yīng)避免選擇吡嗪酰胺,并且考慮其他藥物之間相互作用(如利福平)。慢性腎病患者中,對(duì)于透析中的DS-TB患者,應(yīng)在透析周期后給予每周3次吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥,并關(guān)注電解質(zhì)紊亂。在慢性肝臟疾病患者的結(jié)核病管理中,專(zhuān)家建議最初每周監(jiān)測(cè)氨基轉(zhuǎn)移酶,治療第2個(gè)月后每2周監(jiān)測(cè)1次。當(dāng)氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)到正常上限的2倍以下時(shí),可以重新開(kāi)始利福平聯(lián)合乙胺丁醇治療;3~7 d后,檢查氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常水平后,可重新使用異煙肼,隨后重新檢查氨基轉(zhuǎn)移酶;如果癥狀再次出現(xiàn)或氨基轉(zhuǎn)移酶再次升高,應(yīng)停止最后加用的藥物,并用推薦藥物中的另一種藥物替換;若出現(xiàn)長(zhǎng)期或嚴(yán)重的肝毒性,但耐受異煙肼和利福平,這種情況下吡嗪酰胺可能會(huì)被永久停用,治療最終會(huì)延長(zhǎng)至9個(gè)月。穩(wěn)定期慢性肝臟疾病(CTP≤7)的DS-TB患者中,可能可以耐受包括異煙肼、利福平和乙胺丁醇的治療方案,但不包括吡嗪酰胺(這是6個(gè)月方案中肝毒性最大的藥物)。專(zhuān)家建議,在這種情況下,異煙肼和利福平的持續(xù)期延長(zhǎng)至7個(gè)月,而這3種藥物的強(qiáng)化期為2個(gè)月。

        三、解讀和比較

        1. 2010年版[1]、2017年版[5]和2022年版[4]指南中部分建議完全一致:(1)2010年版指南中,推薦肺結(jié)核患者應(yīng)接受包含6個(gè)月的治療方案(2H-R-Z-E/4H-R),這條建議沿用至今。(2)2010年版指南建議在可行的情況下,新發(fā)結(jié)核病患者的最佳給藥頻率為整個(gè)治療過(guò)程中的每日給藥,2022年版指南中仍然建議每日1次的給藥頻率。(3)2017年版指南建議在治療DS-TB患者時(shí),使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑,而不是單獨(dú)的藥物配方。2022年版指南仍然建議使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑。(4)三版指南均建議在整個(gè)治療過(guò)程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者,如果在強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)痰涂片陽(yáng)性,不建議延長(zhǎng)強(qiáng)化期。(5)2010年版指南中建議攜帶HIV的結(jié)核病患者接受抗結(jié)核治療的時(shí)間至少應(yīng)與HIV陰性結(jié)核病患者相同。該條建議在新版指南中仍然推薦。(6)2017年版指南建議結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍的初始輔助皮質(zhì)類(lèi)固醇治療,在6~8周內(nèi)逐漸遞減。2022年版指南與2017年版指南一致。(7)2017年版指南建議結(jié)核性心包炎患者可使用初始輔助皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。2022年版指南與2017年版指南一致。(8)2010年版指南中建議應(yīng)逐步淘汰2H-R-Z-E/6H-E治療方案,故該方案在新版指南中已被淘汰,不推薦使用。

        2. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分更新的建議:(1)2010年版指南中建議結(jié)核病患者可以接受每日強(qiáng)化治療,然后是每周3次的持續(xù)治療[2H-R-Z-E/4(H-R)3];若患者沒(méi)有攜帶HIV或生活在HIV感染高流行地區(qū),則整個(gè)治療過(guò)程中每周3次給藥可作為每日給藥的另一種選擇。2017年版指南中建議在強(qiáng)化和持續(xù)治療階段均不使用每周3次的給藥方案,每日1次仍然是推薦的給藥頻率。2022年版指南和2017年版一致。(2)2010年版指南中建議對(duì)于使用一線抗結(jié)核藥物治療的痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者,可在強(qiáng)化治療階段結(jié)束時(shí)進(jìn)行痰涂片鏡檢;對(duì)于新發(fā)患者,如果強(qiáng)化期結(jié)束(第2個(gè)月)獲得的標(biāo)本是痰涂片陽(yáng)性,最好在第3個(gè)月月底進(jìn)行痰涂片鏡檢;對(duì)于新發(fā)患者或以前治療過(guò)的患者,如果治療第3個(gè)月底痰標(biāo)本涂片陽(yáng)性,應(yīng)進(jìn)行痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。2022年版指南建議將快速分子檢測(cè)作為結(jié)核病和利福平耐藥的初步檢測(cè)方法,用于既往有或無(wú)結(jié)核病病史的患者。在治療的第2個(gè)月和治療結(jié)束時(shí),如果患者臨床癥狀沒(méi)有改善,或在其他時(shí)間,如果懷疑治療失敗,可對(duì)異煙肼、利福平和莫西沙星的耐藥性進(jìn)行檢測(cè)。(3)2010年版指南中提出若在耐多藥低或中等水平的國(guó)家,如果無(wú)法常規(guī)獲得基于分子生物學(xué)的快速藥敏檢測(cè)結(jié)果以指導(dǎo)個(gè)體患者管理,可以接受包含一線抗結(jié)核藥物的再治療方案(2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E;S:鏈霉素)。2017年版指南中對(duì)于需要結(jié)核病再治療的患者,不應(yīng)再開(kāi)第二類(lèi)方案的處方,并應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。(4)2017年版指南提出對(duì)藥物敏感的肺結(jié)核患者,4個(gè)月含氟喹諾酮類(lèi)藥物的方案不應(yīng)使用,6個(gè)月基于利福平的2H-R-Z-E/4H-R方案仍然是推薦的方案。2022年版指南中建議≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者,可接受4個(gè)月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的治療方案。(5)2022年版指南新提出對(duì)于3個(gè)月至16歲的非重癥結(jié)核病兒童和青少年(無(wú)MDR/RR-TB的懷疑或證據(jù)),應(yīng)使用4個(gè)月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R]。(6)2010 年版指南中建議對(duì)于已知HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)至少在強(qiáng)化階段每天接受結(jié)核病治療;對(duì)于鞏固期,患者的最佳給藥頻率也是每日給藥;如果這些患者不能每天持續(xù)給藥,則在持續(xù)給藥期間每周3次是可接受的給藥頻率。2022年版指南中建議所有結(jié)核病治療方案的給藥頻率均為每日1次。(7)2010 年版指南中對(duì)于已知HIV陽(yáng)性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)接受至少6個(gè)月含利福平的治療方案。2017年版指南建議對(duì)于攜帶HIV并在結(jié)核病治療期間接受ART的藥物敏感肺結(jié)核患者,建議采用6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,而不是8個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)治療。2022年版指南中DS-TB的推薦治療方案療程不超過(guò)6個(gè)月。對(duì)于攜帶HIV的結(jié)核病患者,4個(gè)月的DS-TB治療方案并不遜于6個(gè)月的方案。(8)2022年版指南新提出在合并HIV感染者中,無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量如何,都應(yīng)在開(kāi)始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開(kāi)始ART。

        四、展望

        綜上所述,2022版指南首次發(fā)布針對(duì)DS-TB患者的4個(gè)月治療方案的指南。該指南較為詳盡地給出了推薦意見(jiàn),與2010年版和2017年版指南比較,前者療程更短。但目前尚無(wú)針對(duì)妊娠期婦女、哺乳期婦女、小于12歲的兒童、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100 個(gè)/mm3的HIV陽(yáng)性患者的推薦指南。并且,2022年版指南中利福噴丁的用量為1200 mg/d,其用量為我國(guó)藥典規(guī)定劑量的7~14倍,后續(xù)還需臨床試驗(yàn)證明是否適用于中國(guó)人群[6]。

        利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

        作者貢獻(xiàn)袁媛:起草文章;盧水華:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱

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