袁媛 盧水華

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)于2010年發(fā)布了治療藥物敏感結(jié)核病(drug susceptible tuberculosis，DS-TB)的建議方案[1]。此后，這一方案廣泛應(yīng)用，但是部分患者因治療時間較長未能完成6個月的治療方案?；趦身棦笃谂R床試驗[2-3]，WHO發(fā)布的2022年版指南首次增加了2021年最近一輪指南制定小組給出的相關(guān)循證建議，即推薦療程4個月的方案治療DS-TB[4]。筆者現(xiàn)就最新的2022年版指南對DS-TB的治療方案進行解讀。

一、指南重點推薦內(nèi)容

1.使用6個月的方案治療DS-TB：(1)新發(fā)肺結(jié)核患者應(yīng)接受含6個月利福平的治療方案，即：2H-R-Z-E/4H-R(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)(強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。①該建議也適用于肺外結(jié)核(除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核)，專家組建議延長治療時間。②WHO建議為所有結(jié)核病患者提供監(jiān)督和支持，以確保其完成整個治療過程。③WHO建議進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，以制定標準治療方案。(2)在可行的情況下，新發(fā)肺結(jié)核患者的最佳給藥頻率是整個治療過程中每日1次給藥(強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。(3)在所有藥物敏感肺結(jié)核患者中，不建議在治療的強化和持續(xù)階段使用每周3次給藥，每日給藥仍是推薦的給藥頻率(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。(4)推薦使用固定劑量復(fù)方制劑而不是單獨的藥物制劑治療DS-TB患者(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量低)。(5)在整個治療過程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者，如果在強化期結(jié)束時發(fā)現(xiàn)痰涂片陽性，不建議延長強化期(強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。

2.使用4個月的方案治療DS-TB：(1)≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者可能會接受為期4個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2H-P-M-Z/2H-P-M；P：利福噴??；M：莫西沙星)方案(有條件的推薦，中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。(2)3個月至16歲的兒童和青少年患有非重癥結(jié)核病[無耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)的懷疑或證據(jù)]，應(yīng)使用4個月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R](強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))——新推薦。①非重癥結(jié)核病定義：外周淋巴結(jié)結(jié)核；無氣道阻塞的胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核；單純性結(jié)核性胸腔積液或少菌非空洞性病變，局限于一個肺葉，無粟粒狀。②不符合非重癥結(jié)核病標準的兒童和青少年應(yīng)接受標準的6個月治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)。③在HIV感染或異煙肼耐藥的高流行地區(qū)，建議在治療的前2個月使用乙胺丁醇。

3.合并HIV感染的DS-TB治療和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)：(1)建議合并HIV感染的結(jié)核病患者至少接受與HIV陰性結(jié)核病患者相同的結(jié)核病治療時間(強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量高)。(2)在HIV感染者中，無論CD4+T淋巴細胞計數(shù)如何，都應(yīng)在開始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開始ART(成人和青少年：強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量低到中等；兒童和嬰兒：強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。

4.輔助類固醇在治療結(jié)核性腦膜炎和心包炎中的應(yīng)用：(1)對于結(jié)核性腦膜炎患者，應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍在6～8周內(nèi)逐漸減量的初始輔助皮質(zhì)類固醇治療(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。(2)對于結(jié)核性心包炎患者，可以使用初始輔助皮質(zhì)類固醇治療(有條件的推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)。

二、DS-TB治療方案的選擇

1. 6個月的治療方案[2H-R-Z(E)/4H-R]：包括2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后是4個月的異煙肼和利福平。建議對所有DS-TB 患者使用該方案。對于兒童(通常定義為<10歲)，建議對HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童HIV感染者在治療的前2個月內(nèi)加入乙胺丁醇。但在所有其他情況下，可以省略乙胺丁醇，形成2H-R-Z/4H-R方案。

2. 4個月的治療方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)：包括2個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺，然后是2個月的利福噴丁、異煙肼和莫西沙星。無論結(jié)核病的嚴重程度如何，都建議所有≥12歲患者使用該方案。

3. 4個月的H-R-Z(E)方案：包括2個月的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，加用或不加用乙胺丁醇，然后對3個月至16歲之間的非嚴重肺部或周圍淋巴結(jié)結(jié)核患者使用異煙肼和利福平治療2個月。建議對HIV感染高流行地區(qū)和異煙肼耐藥地區(qū)的患者或兒童和青少年HIV感染者在治療的前2個月使用乙胺丁醇。

4.合并HIV感染的DS-TB的治療：無論CD4+T淋巴細胞計數(shù)如何，建議所有合并HIV感染的DS-TB患者開始ART。盡管3種治療方案都可以在合并HIV感染的DS-TB者中啟動，但對于CD4+T淋巴細胞計數(shù)<100 個/mm3的患者，6個月的治療方案是首選方案。

5.肺外結(jié)核的治療：患有肺外結(jié)核的成人患者符合6個月方案(2H-R-Z-E/4H-R)的條件，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨或關(guān)節(jié)結(jié)核患者除外，專家建議對其進行更長時間的治療(即9～12個月)。3個月至16歲的肺外結(jié)核僅限于外周淋巴結(jié)(即未累及其他部位)的兒童患者，應(yīng)接受4個月方案[2H-R-Z(E)/2H-R]的治療。在患有結(jié)核性腦膜炎的兒童和青少年中，可以使用兩種替代方案：12個月方案(強烈推薦)和6個月方案(有條件推薦)。目前不建議將6個月的結(jié)核性腦膜炎治療方案用于兒童和青少年HIV感染者。

6.特殊情況下DS-TB的治療：對于糖尿病患者，由于胰島素不會發(fā)生與抗結(jié)核藥物的相互作用，部分專家建議在結(jié)核病治療開始時使用胰島素，以實現(xiàn)更快的痰細菌學(xué)轉(zhuǎn)化并防止藥物-藥物相互作用。在妊娠患者中，應(yīng)用DS-TB的標準治療方案被認為是安全的，并且其用藥帶來的不良反應(yīng)的風險超過了未經(jīng)治療的結(jié)核病帶來的嚴重風險。只要母親接受了至少2周的DS-TB治療，就不需要隔離嬰兒。孕婦通常接受標準的6個月方案(2H-R-Z-E/4H-R)治療。目前，尚缺乏關(guān)于在妊娠期間使用4個月方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)的證據(jù)。老年患者中，80歲以上的患者應(yīng)避免選擇吡嗪酰胺，并且考慮其他藥物之間相互作用(如利福平)。慢性腎病患者中，對于透析中的DS-TB患者，應(yīng)在透析周期后給予每周3次吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥，并關(guān)注電解質(zhì)紊亂。在慢性肝臟疾病患者的結(jié)核病管理中，專家建議最初每周監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶，治療第2個月后每2周監(jiān)測1次。當氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)到正常上限的2倍以下時，可以重新開始利福平聯(lián)合乙胺丁醇治療；3～7 d后，檢查氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常水平后，可重新使用異煙肼，隨后重新檢查氨基轉(zhuǎn)移酶；如果癥狀再次出現(xiàn)或氨基轉(zhuǎn)移酶再次升高，應(yīng)停止最后加用的藥物，并用推薦藥物中的另一種藥物替換；若出現(xiàn)長期或嚴重的肝毒性，但耐受異煙肼和利福平，這種情況下吡嗪酰胺可能會被永久停用，治療最終會延長至9個月。穩(wěn)定期慢性肝臟疾病(CTP≤7)的DS-TB患者中，可能可以耐受包括異煙肼、利福平和乙胺丁醇的治療方案，但不包括吡嗪酰胺(這是6個月方案中肝毒性最大的藥物)。專家建議，在這種情況下，異煙肼和利福平的持續(xù)期延長至7個月，而這3種藥物的強化期為2個月。

三、解讀和比較

1. 2010年版[1]、2017年版[5]和2022年版[4]指南中部分建議完全一致：(1)2010年版指南中，推薦肺結(jié)核患者應(yīng)接受包含6個月的治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)，這條建議沿用至今。(2)2010年版指南建議在可行的情況下，新發(fā)結(jié)核病患者的最佳給藥頻率為整個治療過程中的每日給藥，2022年版指南中仍然建議每日1次的給藥頻率。(3)2017年版指南建議在治療DS-TB患者時，使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑，而不是單獨的藥物配方。2022年版指南仍然建議使用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑。(4)三版指南均建議在整個治療過程中接受含利福平方案治療的新發(fā)肺結(jié)核患者，如果在強化期結(jié)束時發(fā)現(xiàn)痰涂片陽性，不建議延長強化期。(5)2010年版指南中建議攜帶HIV的結(jié)核病患者接受抗結(jié)核治療的時間至少應(yīng)與HIV陰性結(jié)核病患者相同。該條建議在新版指南中仍然推薦。(6)2017年版指南建議結(jié)核性腦膜炎患者應(yīng)使用地塞米松或潑尼松龍的初始輔助皮質(zhì)類固醇治療，在6～8周內(nèi)逐漸遞減。2022年版指南與2017年版指南一致。(7)2017年版指南建議結(jié)核性心包炎患者可使用初始輔助皮質(zhì)類固醇治療。2022年版指南與2017年版指南一致。(8)2010年版指南中建議應(yīng)逐步淘汰2H-R-Z-E/6H-E治療方案，故該方案在新版指南中已被淘汰，不推薦使用。

2. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分更新的建議：(1)2010年版指南中建議結(jié)核病患者可以接受每日強化治療，然后是每周3次的持續(xù)治療[2H-R-Z-E/4(H-R)3]；若患者沒有攜帶HIV或生活在HIV感染高流行地區(qū)，則整個治療過程中每周3次給藥可作為每日給藥的另一種選擇。2017年版指南中建議在強化和持續(xù)治療階段均不使用每周3次的給藥方案，每日1次仍然是推薦的給藥頻率。2022年版指南和2017年版一致。(2)2010年版指南中建議對于使用一線抗結(jié)核藥物治療的痰涂片陽性肺結(jié)核患者，可在強化治療階段結(jié)束時進行痰涂片鏡檢；對于新發(fā)患者，如果強化期結(jié)束(第2個月)獲得的標本是痰涂片陽性，最好在第3個月月底進行痰涂片鏡檢；對于新發(fā)患者或以前治療過的患者，如果治療第3個月底痰標本涂片陽性，應(yīng)進行痰培養(yǎng)和藥敏試驗。2022年版指南建議將快速分子檢測作為結(jié)核病和利福平耐藥的初步檢測方法，用于既往有或無結(jié)核病病史的患者。在治療的第2個月和治療結(jié)束時，如果患者臨床癥狀沒有改善，或在其他時間，如果懷疑治療失敗，可對異煙肼、利福平和莫西沙星的耐藥性進行檢測。(3)2010年版指南中提出若在耐多藥低或中等水平的國家，如果無法常規(guī)獲得基于分子生物學(xué)的快速藥敏檢測結(jié)果以指導(dǎo)個體患者管理，可以接受包含一線抗結(jié)核藥物的再治療方案(2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素)。2017年版指南中對于需要結(jié)核病再治療的患者，不應(yīng)再開第二類方案的處方，并應(yīng)進行藥敏試驗。(4)2017年版指南提出對藥物敏感的肺結(jié)核患者，4個月含氟喹諾酮類藥物的方案不應(yīng)使用，6個月基于利福平的2H-R-Z-E/4H-R方案仍然是推薦的方案。2022年版指南中建議≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者，可接受4個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的治療方案。(5)2022年版指南新提出對于3個月至16歲的非重癥結(jié)核病兒童和青少年(無MDR/RR-TB的懷疑或證據(jù))，應(yīng)使用4個月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R]。(6)2010 年版指南中建議對于已知HIV陽性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)至少在強化階段每天接受結(jié)核病治療；對于鞏固期，患者的最佳給藥頻率也是每日給藥；如果這些患者不能每天持續(xù)給藥，則在持續(xù)給藥期間每周3次是可接受的給藥頻率。2022年版指南中建議所有結(jié)核病治療方案的給藥頻率均為每日1次。(7)2010 年版指南中對于已知HIV陽性的結(jié)核病患者和生活在HIV感染高流行地區(qū)的結(jié)核病患者應(yīng)接受至少6個月含利福平的治療方案。2017年版指南建議對于攜帶HIV并在結(jié)核病治療期間接受ART的藥物敏感肺結(jié)核患者，建議采用6個月的標準治療方案，而不是8個月或更長時間的延長治療。2022年版指南中DS-TB的推薦治療方案療程不超過6個月。對于攜帶HIV的結(jié)核病患者，4個月的DS-TB治療方案并不遜于6個月的方案。(8)2022年版指南新提出在合并HIV感染者中，無論CD4+T淋巴細胞數(shù)量如何，都應(yīng)在開始結(jié)核病治療的2周內(nèi)盡快開始ART。

四、展望

綜上所述，2022版指南首次發(fā)布針對DS-TB患者的4個月治療方案的指南。該指南較為詳盡地給出了推薦意見，與2010年版和2017年版指南比較，前者療程更短。但目前尚無針對妊娠期婦女、哺乳期婦女、小于12歲的兒童、CD4+T淋巴細胞計數(shù)<100 個/mm3的HIV陽性患者的推薦指南。并且，2022年版指南中利福噴丁的用量為1200 mg/d，其用量為我國藥典規(guī)定劑量的7～14倍，后續(xù)還需臨床試驗證明是否適用于中國人群[6]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻袁媛：起草文章；盧水華：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱