楊 春 云 潔 楊 梅 袁佳麗 蔡君潔

1.四川中醫(yī)藥高等專科學校，四川 綿陽 621000；2.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610000；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 61000

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是以持續(xù)或反復發(fā)作疲勞、睡眠障礙、主觀認知障礙及彌漫性肌肉骨骼疼痛為主要特征的臨床綜合征，持續(xù)時間6個月及以上，且休息后癥狀不能有效緩解[1-2]。近年來，由于社會壓力較大，CFS發(fā)病率不斷增長。伍僑等[3]研究顯示，中國人群CFS總患病率為12.54%，Johnston等[4]2013年對CFS患病率的匯總分析顯示，其總患病率為3.28%。CFS會嚴重影響患者工作、學習及生活?，F(xiàn)如今CFS病因病機尚不明確，缺乏統(tǒng)一診斷標準、成熟有效的治療方案。西醫(yī)主要是對癥治療，療效不理想。大量臨床研究顯示，中醫(yī)藥在CFS治療中有一定療效，且具有副作用小的優(yōu)勢。彭偉[5]中醫(yī)藥治療CFS的Meta分析，但其文獻僅檢索到2011年，數(shù)量較少，且結局指標單一。本次研究主要通過檢索中藥干預CFS的RCT研究來進一步探討中藥干預CFS的效果和臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

在政府強制推動的粗放發(fā)展模式之下，信用合作社與合作金庫內部資金積累薄弱，信用合作社被時人稱為“合借社”，合作金庫股金也主要為國家行局所認購的提倡股，據(jù)合作事業(yè)管理局收集之全國410所合作金庫股本情況看，除云南省外，全國合作金庫股金構成中，合作社股占比僅11.8%，提倡股占比88.3%。個別省份提倡股比例可達95%以上。[15]合作金庫與信用合作社幾乎成為國家行局合作貸款的轉貸機構。

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗，語言為中英文，盲法、 分配隱藏方案不限。②研究對象：明確診斷為CFS的患者，年齡、性別、病例來源、病程及嚴重程度不限。西醫(yī)診斷參照1994年由國際慢性疲勞綜合征小組會議提出的診斷標準，即排除其他疾病的情況下疲勞持續(xù)6個月或以上，且至少具備以下癥狀中的4項(短期記憶力減退或注意力不能集中；咽部疼痛；淋巴結痛；肌肉酸痛；不伴有紅腫的關節(jié)疼痛；新發(fā)頭痛；睡眠后精力不能恢復；體力或腦力勞動后連續(xù)24 h身體不適[2])。中醫(yī)診斷標準參照2011版《中醫(yī)內科學》中虛勞的診斷標準[6]，具備2項主癥(氣短，神疲，乏力，脈虛)和1項次癥(急躁易怒，失眠多夢，自汗，懶言，納差)即可。③干預措施：干預組運用中藥療法，對照組運用其他非中醫(yī)療法。④結局指標：主要指標為臨床療效中總有效率，診斷標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則》、《國外醫(yī)學·中醫(yī)中藥分冊》“中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征的療效標準”或其他；次要指標包括疲勞量表FS-14評分、免疫指標IgA、IgG、IgM值。

1.1.2 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻。②無法獲得全文、數(shù)據(jù)不全或有誤的文獻。③干預組措施為中藥聯(lián)合其他中醫(yī)治療的文獻。④兩組基線不具有可比性或未說明基線的文獻。

1.2 文獻檢索 采用主題詞與自由詞相結合方式進行檢索。計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WF)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2021年7月18日。中文檢索詞為慢性疲勞綜合征、疲勞綜合征、虛勞、中醫(yī)藥、中藥；英文檢索詞為Medicine、 Chinese Traditional、Chinese medicine、Chinese Traditional Medicine、Traditional Medicine、Chronic fatigue syndrome、fatigue syndrome、fatigue、Fatigue Syndrome、Chronic。在上述各數(shù)據(jù)庫中交叉檢索，以免遺漏。同時手工檢索谷歌及百度學術，并從參考文獻中進行追溯查找。根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點制定檢索策略。

以華南師范大學繼續(xù)教育學院為例，由于C語言程序設計課程一般一周4節(jié)課，學生參加全國統(tǒng)一考試時間為每年的4月份和10月份。C語言程序設計課程是實踐性比較強的課程，要求學生掌握基本的編程語句、語法規(guī)則，經(jīng)過動手編程提升學生的編程邏輯思維能力，為后續(xù)的專業(yè)課夯實基礎，但因實驗課時缺乏，造成學生動手編輯能力較差，授課效果不理想。

2.4.3 中藥組與非中醫(yī)組免疫指標IgA、IgG、IgM比較 共7項研究報告了免疫指標IgA、IgG、IgM檢測結果。異質性檢驗見異質性均較大，均采用隨機效應模型進行分析，IgA其MD=0.33，95% CI(0.28，0.37)，P<0.00001；IgG其MD=1.32，95% CI(1.17，1.47)，P<0.00001；IgM其MD=0.25，95% CI(0.22，0.29)，P<0.00001。結果表明中藥治療CFS患者免疫指標改善數(shù)值高于非中醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義。如圖5、圖6、圖7所示。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用RevMan 5.4進行統(tǒng)計學分析。先進行異質性檢驗，根據(jù)異質性大小，選擇隨機或固定效應模型進行分析。二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應指標，連續(xù)性變量采用平均數(shù)差(MD)作為效應指標，均以95%置信區(qū)間(CI)表示。運用敏感性分析評估研究結果的穩(wěn)定性。運用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

1.4 文獻信息提取與質量評價 由2名研究員獨立完成，出現(xiàn)分歧時，通過討論或征求第三位研究者意見決定。信息提取按事先設計的信息提取表提取，內容主要包括： ①納入研究的基本信息(題目、作者、發(fā)表時間)；②納入研究基本特征(樣本量、治療措施、療程、結局指標)；③文獻質量評價和研究方法學信息(研究設計方案、隨機方法、盲法及隱藏方案、失訪/退出情況)；④基線、不良反應、隨訪情況。信息缺失盡量與作者聯(lián)系獲取補齊，若聯(lián)系不上則刪除該研究。納入研究方法學質量評價按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風險偏倚評估工具進行評價，內容包括：①隨機方法；②盲法的實施；③分配隱藏的實施；④結果數(shù)據(jù)的完整性；⑤有無選擇性報告結果；⑥其他偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 運用數(shù)據(jù)庫及其他途徑共檢出10384 篇相關文獻篇，經(jīng)去重、標題和摘要初篩及全文篩選，最終納入35篇符合納排標準文獻，共有2878例患者。具體流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

①收集項目區(qū)的基本資料，包括自然、地理、人口、社會經(jīng)濟狀況等，以及水文氣象、地形地質、水環(huán)境和歷年洪澇災害情況等資料。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 納入文獻方法學質量評價 納入35項RCT研究中，有12項研究[7,9,12-13,17-19,22-24,35,38]說明了隨機方法，評為低風險，其余僅提及隨機，評為高風險；3項研究[17,28,41]采用了盲法，評為低風險，其余不清楚；分配隱藏均不清楚；所有文獻數(shù)據(jù)完整，4項研究[9,13,18,41]報告了失訪，評為低風險；所有文獻均無選擇性報告，且其他偏倚來源不清楚。

2.4.2 中藥組與非中醫(yī)組疲勞量表FS-14得分比較 共15項研究報告了中藥治療CFS患者的疲勞量表FS-14得分。異質性檢測I2=75%，P<0.00001，存在異質性，采用隨機效應模型分析，MD=-1.72，95% CI(-1.81，-1.62)，P<0.00001。結果表明中藥組治療CFS得分低于非中醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義。如圖4所示。

小伙子家很窮。姑娘的父母當時特別反對這門婚事，但姑娘看上了小伙子的人，執(zhí)意要嫁，便在家人的反對中，毅然嫁給了小伙子。

2.4.1 中藥組與非中醫(yī)組總有效率比較 共32項研究報告了中藥治療CFS 患者的總有效率。異質性檢測I2=73%，P<0.00001，存在異質性，因而采用隨機效應模型分析，RR=1.47，95% CI(1.40，1.55)，P<0.00001。結果表明中藥組治療CFS的總有效率高于非中醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義。如圖2所示。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)有8項研究[17-19，25，28，33-35，37]導致異質性增大，將其全部去除后，I2= 0%，P=0.87，采用固定效應模型分析，RR=1.31，95% CI(1.25，1.38)，P<0.00001。采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，結果表明圖形不對稱，納入研究原始文獻存在發(fā)表偏倚。如圖3所示。

圖2 中藥組與非中醫(yī)組療效比較森林圖

圖3 中藥組與非中醫(yī)組療效比較漏斗圖

2.4 結果分析

2.2 納入文獻基本特征 35篇納入文獻中研究對象共計2878例，干預組1466例，脫落4例，對照組1412例，脫落6例，最終納入2868例。診斷標準明確，基線均衡可比。詳見表1。

圖4 兩組疲勞量表FS-14得分比較森林圖

1.3 文獻篩選 運用Endnote進行文獻管理。將檢索到的文獻導入Endnote，先進行自動與人工結合查重，篩除重復文獻；然后通過閱讀題目和摘要，篩除不符合納排標準的文獻；再檢索下載可能符合納入標準的文獻全文，閱讀全文，確定最終納入文獻。

有許多人認為生病、手術后身體很虛，就買燕窩和冬蟲夏草等保健品進行大補，但其實不然，營養(yǎng)學家對此表示，病人在身體恢復階段各部分機能都沒有步入正軌，過量服用補品反而不利于身體康復，還可能產(chǎn)生副作用?；颊呷朐褐委煟t(yī)生就會制定符合病人情況的飲食計劃，合理地進行營養(yǎng)搭配，病人在恢復期間不能也沒必要盲目進補，在有進補的計劃之前，最好能請教醫(yī)生，防止病上加“病”。

2.4.4 安全性報告 納入研究中僅6項報告用了藥安全性，其中1項研究治療組有2例患者出現(xiàn)輕度惡心，無其他嚴重不良反應；其他研究均未報告。

圖5 兩組免疫指標IgA測量結果比較森林圖

圖6 兩組免疫指標IgG測量結果比較森林圖

圖7 兩組免疫指標IgM測量結果比較森林圖

3 討論

3.1 結果分析 本研究結果可見：①兩組治療CFS后總有效率方面，中藥治療CFS的臨床療效優(yōu)于對照組，與彭偉等[5]研究結果相一致。中藥是中醫(yī)治療CFS最主要的方法。藥理學研究[42-43]證明，中藥中的多糖具有抗氧化功效，并且能夠提高機體免疫能力。納入文獻異質性較高，經(jīng)敏感性分析，去除導致異質性增大的研究，Meta分析結果P<0.00001，說明中藥治療CFS的臨床療效優(yōu)于對照組具有穩(wěn)定性。異質性可能與診斷標準、干預措施中的中藥不完全一致有關。其偏倚風險分析結果可見，漏斗圖圖形不對稱性，說明納入文獻存在發(fā)表偏倚?？赡芘c陽性結果更易發(fā)表等有關。②兩組治療CFS后的疲勞量表FS-14評分方面，中藥組疲勞量表評分低于非中醫(yī)組，可見中藥改善疲勞的效果優(yōu)于非中醫(yī)治療。疲勞量表FS-14評分是評判治療對疲勞的作用常用工具之一，具備一定可靠性，應用較廣。③兩組治療CFS后免疫指標IgA、IgG、IgM測量值方面，中藥治療CFS患者免疫指標改善情況優(yōu)于非中醫(yī)組，能有效提高患者免疫力。免疫指標是中藥治療CFS現(xiàn)有文獻中僅有的客觀結局指標。其他關于中醫(yī)治療CFS的Meta分析文獻中，尚未見該項指標的報道。

3.2 研究的不足及展望 本研究文獻來源主要是通過檢索中英文文獻數(shù)據(jù)庫獲得，其他途徑使用少，未獲得相關文獻；文獻語言限制為中英文，排除了其他語言相關文獻；最終得以納入的文獻均為中國大陸與香港發(fā)表文獻，具有地域限制性。納入文獻中的CFS患者，雖西醫(yī)診斷標準明確，即1988年(或1994年)美國疾病預防與控制中心制定(或修訂)的慢性疲勞綜合征診斷標準，但中醫(yī)診斷標準或有或無，且標準不一致，12項研究報告了中醫(yī)證型，主要為肝郁脾虛型與肝郁血虛型。試驗組干預措施均為純中藥，但非同一種中藥，相互間存在差異性；且干預不含中藥與其他治療的合用，未能報告相關結果。納入文獻結局指標多樣，本研究選取了三個運用較多的指標作為主要與次要結局指標進行了分析與報告，未報告所有結局指標Meta分析結果。本次研究納入文獻質量不高，證據(jù)強度較弱。未來的研究者可以進一步納入高質量隨機對照試驗，就某一中藥對某一中醫(yī)證型的CFS治療效果及安全性進行Meta分析，為臨床實踐提供更加切實可行的參考。

綜上，中藥治療慢性疲勞綜合征在臨床療效、疲勞改善以及免疫功能改善方面有優(yōu)于非中醫(yī)療法的效果，安全性有待進一步確證。