張 琴，侯勇哲，王 琳

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，蘭州 730030）

0 引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）于1907年由德國(guó)精神病學(xué)醫(yī)生Al?is Alzheimer提出[1]，是一種會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降、語(yǔ)言和空間等記憶丟失甚至喪失自理能力的，與年齡、衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，也是引起癡呆最常見(jiàn)的病因，縮短了老年人的壽命[2-4]。AD的診斷依賴于臨床癥狀和量表評(píng)分，主觀性較強(qiáng)，診斷可信度與醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)關(guān)系密切，因此，急需一種簡(jiǎn)便、敏感、客觀的診斷技術(shù)，以便AD患者的早期篩查和診療[5]。AD的病理特征為腦灰質(zhì)區(qū)β淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）和tau蛋白異常聚集，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)異常聚集的Aβ和tau蛋白內(nèi)鐵含量比較高，鐵沉積可能參與AD的病理生理過(guò)程[6-7]。

定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一種用于定量檢測(cè)組織磁化率值（magnetic susceptibility values，MSV）的MRI新技術(shù)，可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)活體中的腦鐵含量。因?yàn)镼SM技術(shù)可用于定量檢測(cè)AD患者腦內(nèi)鐵沉積，故腦鐵沉積的活體檢測(cè)是AD等神經(jīng)退行性疾病研究的熱點(diǎn)。

1 正常腦鐵作用及腦鐵沉積在AD中的致病機(jī)制

腦鐵含量在正常成人大腦中的分布具有空間異質(zhì)性，與皮質(zhì)區(qū)鐵含量相比，基底節(jié)區(qū)的鐵含量相對(duì)豐富。鐵在腦組織中主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式存在，參與電子轉(zhuǎn)移、氧的輸送、髓鞘以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成[8]，對(duì)大腦的生理功能起著重要作用。當(dāng)人體鐵代謝出現(xiàn)異常沉積時(shí)，機(jī)體內(nèi)缺乏主動(dòng)清除鐵的機(jī)制，使得過(guò)量的鐵集聚于神經(jīng)元或其周?chē)?，?dǎo)致有毒氧自由基的產(chǎn)生，有毒氧自由基可使細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體和DNA損傷以及細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。

Smith等[9]在對(duì)臨床前期AD患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者的研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)生失衡導(dǎo)致鐵在灰質(zhì)中異常集聚，異常增多的鐵可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，故鐵穩(wěn)態(tài)失衡被認(rèn)為是AD發(fā)生的前兆，這一結(jié)論后來(lái)被Raven等[7]證實(shí)。Van Duijn等[10]觀察到AD患者腦鐵沉積與額葉皮質(zhì)區(qū)Aβ和tau蛋白異常聚集存在關(guān)聯(lián)，且鐵和異常聚集的蛋白質(zhì)相互作用進(jìn)一步促進(jìn)了鐵和Aβ、tau蛋白的產(chǎn)生和聚集，進(jìn)而增強(qiáng)了其氧化能力，加速神經(jīng)元細(xì)胞的死亡[11]，從而誘導(dǎo)AD發(fā)生[12]。AD患者除了鐵沉積引起磁化率改變外，髓鞘的缺失也可導(dǎo)致受影響區(qū)域的磁化率增加[13]，磁化率可能與Aβ和tau蛋白聚集有關(guān)[14]，這是應(yīng)用QSM技術(shù)定量檢測(cè)AD患者腦鐵沉積的理論根據(jù)。此外，Aβ的異常聚集且伴有鐵沉積也為應(yīng)用QSM技術(shù)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)Aβ提供了成像基礎(chǔ)。因此，通過(guò)QSM技術(shù)檢測(cè)腦內(nèi)鐵沉積部位可能為理解AD的病理生理機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

2 QSM技術(shù)在AD研究中的價(jià)值

2.1 QSM技術(shù)在定量檢測(cè)AD患者腦鐵含量中的價(jià)值

Port等[15]于2000年首次對(duì)磁化率做了定量分析，近年來(lái)也有諸多學(xué)者應(yīng)用QSM技術(shù)檢測(cè)AD患者深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵含量[16-23]。QSM技術(shù)的出現(xiàn)將磁化率從定性研究引向定量研究，開(kāi)啟了磁化率研究的新紀(jì)元。

QSM技術(shù)是一種對(duì)相位圖信息后處理得到相應(yīng)組織磁場(chǎng)的變化，再結(jié)合幅值圖信息計(jì)算出磁化率[24]，從而定量檢測(cè)磁化率變化的新成像技術(shù)。相較于傳統(tǒng)磁敏感技術(shù)，QSM技術(shù)幾乎沒(méi)有暈染偽影且不受感興趣區(qū)幾何形狀的影響，其具有高特異度、高信噪比以及對(duì)于磁場(chǎng)細(xì)微變化的高敏感度特性，對(duì)鐵和鈣沉積有敏感的發(fā)現(xiàn)能力[25]，可定量檢測(cè)AD患者腦內(nèi)鐵沉積以及評(píng)估患者的病損程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前就可對(duì)病變區(qū)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并評(píng)估疾病的發(fā)展程度及預(yù)后情況。QSM技術(shù)還可以通過(guò)定量分析鐵含量的平均易感性來(lái)幫助檢驗(yàn)藥物對(duì)鐵沉積的治療效果，為臨床了解疾病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸提供參考[26]。Spotorno等[3]使用QSM和tau蛋白-正電子發(fā)射斷層顯像（tau-position emission tomography，tau-PET）等技術(shù)來(lái)研究AD患者腦鐵沉積與異常tau蛋白沉積之間的關(guān)系，研究表明在一些受AD影響的腦區(qū)，鐵含量和tau-PET信號(hào)都有所增加。此外，因QSM技術(shù)可以量化潛在的磁敏感性，其結(jié)果受人為因素影響相對(duì)較小，可用于監(jiān)測(cè)潛在疾?。ㄈ鏏D）的進(jìn)展。目前，QSM技術(shù)在監(jiān)測(cè)血氧飽和度及出血性疾病等方面已有較多應(yīng)用與研究[27-28]。

由于QSM技術(shù)克服了從場(chǎng)圖到磁源的困局和去除背景場(chǎng)的難題，因此其能更真實(shí)、更精確地反映磁化率的空間分布并得到相位圖信息和磁敏感強(qiáng)度，在顯示AD等神經(jīng)退行性疾病患者腦鐵沉積部位方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

2.2 QSM技術(shù)在AD診斷中的價(jià)值

目前，AD患者基底節(jié)區(qū)過(guò)量的鐵沉積已被認(rèn)為是AD的病理改變之一，而Aβ最早累積的位置也是基底節(jié)區(qū)。由于Aβ異常聚集常伴有鐵沉積，通過(guò)檢測(cè)鐵含量可間接反映Aβ的異常聚集。楊?yuàn)S偲[29]通過(guò)應(yīng)用QSM技術(shù)研究AD患者灰質(zhì)核團(tuán)及全腦皮層的鐵沉積水平和空間分布特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，在深部灰質(zhì)核團(tuán)中，AD組左側(cè)尾狀核及雙側(cè)殼核的磁化率顯著高于健康對(duì)照組，在皮層腦區(qū)中，AD組雙側(cè)豆?fàn)顨ず?、右?cè)海馬旁回、頂下回、緣上回、角回及左側(cè)嗅皮質(zhì)、枕下回、顳橫回、顳上下回的磁化率也顯著高于健康對(duì)照組。此外，楊?yuàn)S偲[29]還發(fā)現(xiàn)左側(cè)殼核、海馬旁回、小腦和嗅皮質(zhì)鐵含量的增加也可作為診斷AD的影像學(xué)標(biāo)志。Vinayagamani等[30]也指出QSM技術(shù)測(cè)定腦組織內(nèi)殼核鐵含量和海馬萎縮一樣都可以作為診斷AD的依據(jù)，這與Li等[16]的研究結(jié)果（殼核的磁化率可作為早期診斷AD的影像學(xué)標(biāo)志物）類(lèi)似，此外，他們的研究還觀察到在AD進(jìn)展過(guò)程中基底節(jié)鐵沉積及血液灌注減少。Liu等[17]選取殼核、尾狀核和蒼白球?yàn)楦信d趣區(qū)域，應(yīng)用QSM技術(shù)測(cè)量磁化率，發(fā)現(xiàn)尾狀核的磁化率可能是AD患者認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)標(biāo)志，這一結(jié)論驗(yàn)證了特定腦區(qū)的鐵含量變化在AD患者預(yù)測(cè)診斷中具有一定價(jià)值[31]（如圖1所示）。Cogswell等[32]在易感性與已建立的AD臨床和影像學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，深部灰質(zhì)核團(tuán)特別是蒼白球和殼核的易感性可能是認(rèn)知能力下降、Aβ沉積和tau蛋白配體靶外結(jié)合的標(biāo)志。此外，一項(xiàng)基于QSM技術(shù)探討皮層下鐵沉積是否與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4基因攜帶者海馬和杏仁核的磁化率較高，而ApoE2基因攜帶者僅海馬的磁化率較高[33]。另一項(xiàng)研究通過(guò)QSM技術(shù)檢查了認(rèn)知功能障礙患者深灰質(zhì)中ApoE2基因突變狀態(tài)與鐵沉積之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)蒼白球的磁化率與ApoE4基因狀態(tài)有關(guān)，而尾狀核和殼核的磁化率與年齡等其他因素有關(guān)[34]，這表明大腦深部核團(tuán)中的磁化率受ApoE基因和年齡的調(diào)節(jié)。

圖1 不同患者與認(rèn)知功能正常者的QSM[31]

隨著AD的病程進(jìn)展，不同的大腦區(qū)域會(huì)受到磁化率變化的影響，因此通過(guò)QSM技術(shù)對(duì)臨床前期AD患者腦鐵含量的研究可實(shí)現(xiàn)其在AD早期診斷中的價(jià)值。事實(shí)上，基于QSM技術(shù)了解AD患者大腦鐵沉積部位可能會(huì)為神經(jīng)保護(hù)策略提供參考，進(jìn)而為臨床早期篩查、診療AD提供可視化的影像學(xué)依據(jù)。

2.3 QSM技術(shù)在AD鑒別診斷中的價(jià)值

QSM技術(shù)可作為AD患者鑒別診斷的一種可靠手段[29]。Hwang等[35]的研究結(jié)果表明，QSM技術(shù)可用于AD患者、認(rèn)知功能正常者及輕度認(rèn)知功能障礙患者的鑒別（如圖2所示）。Sato等[36]也采用QSM技術(shù)和基于體素的形態(tài)測(cè)量開(kāi)發(fā)了一種新的AD診斷指標(biāo)，與傳統(tǒng)基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量的指標(biāo)相比，基于QSM技術(shù)的磁化率診斷指標(biāo)提高了對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能正常的鑒別能力。Kim等[37]通過(guò)計(jì)算腦內(nèi)磁化率和基于體素的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）評(píng)估19例認(rèn)知功能正常者、19例遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者和19例AD患者鐵沉積引起的敏感性變化，并將結(jié)果與神經(jīng)元丟失引起的GMV變化進(jìn)行比較，結(jié)果表明與GMV相比，磁化率在認(rèn)知功能正常者和AD患者之間表現(xiàn)出更多具有顯著差異的區(qū)域。與認(rèn)知功能正常者相比，aMCI患者和AD患者的GMV減少，但磁化率增加。磁化率在楔前葉和皮質(zhì)區(qū)比GMV更能區(qū)分aMCI患者和認(rèn)知功能正常者。在鐵和Aβ的聚集區(qū)域，磁化率可用于區(qū)分認(rèn)知功能正常者和aMCI患者，表明QSM技術(shù)在AD的早期診斷中有一定的價(jià)值。此外，董俊伊[18]基于QSM技術(shù)定量測(cè)量59例AD患者和22例認(rèn)知功能正常者的大腦灰質(zhì)核團(tuán)鐵沉積及靜脈血氧水平，并分析磁化率與認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AD患者的腦灰質(zhì)核團(tuán)存在鐵異常沉積，故磁化率增高，且AD患者大腦灰質(zhì)核團(tuán)磁化率與認(rèn)知功能有關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步采用AUC評(píng)價(jià)各磁化率診斷AD的效能發(fā)現(xiàn)，腦灰質(zhì)核團(tuán)尤其是左側(cè)蒼白球（AUC為0.685、閾值為139.29、特異度為72.7%、敏感度為62.7%）以及左側(cè)齒狀核靜脈（AUC為0.685、閾值為177.50、特異度為95.5%、敏感度為37.3%）的磁化率可以用于AD的鑒別診斷。QSM技術(shù)用于鐵沉積的檢測(cè)可能解釋了與AD退行性變過(guò)程相關(guān)的病理改變，對(duì)AD患者、認(rèn)知功能正常者及輕度認(rèn)知功能障礙患者的鑒別有輔助診斷價(jià)值。

圖2 3D-T1WI、幅度、相位、相對(duì)差分場(chǎng)及包含80%以上灰質(zhì)和白質(zhì)的QSM代表性分割圖像[35]

QSM技術(shù)有助于鑒別認(rèn)知功能正常者、AD患者及輕度認(rèn)知功能障礙患者，并可以無(wú)創(chuàng)性地監(jiān)測(cè)動(dòng)靜脈畸形血管內(nèi)的血氧飽和度，在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，可為臨床提供有價(jià)值的影像學(xué)依據(jù)。

2.4 QSM技術(shù)在評(píng)估AD嚴(yán)重程度中的價(jià)值

鑒于QSM技術(shù)的磁化率可用于評(píng)估AD患者腦鐵含量與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性[19，29]，金泉偉等[20]通過(guò)QSM技術(shù)測(cè)量殼核、尾狀核、蒼白球、丘腦、紅核和黑質(zhì)的磁化率，探討輕中度AD患者各磁化率與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini mental status examination，MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)尾狀核和殼核磁化率顯著高于認(rèn)知功能正常者，且左側(cè)尾狀核磁化率升高與MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分降低顯著相關(guān)，這與董俊伊等[18]的研究結(jié)果類(lèi)似（如圖3～4所示）。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)尾狀核的磁化率可用于對(duì)輕中度AD患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估，這與Du等[21]的研究結(jié)果一致。然而Moon等[22]和杜雷[23]于2016年和2021年的研究得出不一致的結(jié)果，有可能是研究設(shè)計(jì)與對(duì)象不同、樣本量大小不一以及不同MRI設(shè)備和后處理軟件所得到的結(jié)果可能存在差異導(dǎo)致的。此外，Liu等[38]采用QSM技術(shù)分析AD患者磁化率與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AD患者腦靜脈血氧水平降低可能影響認(rèn)知狀態(tài)，且與AD患者的疾病惡化有關(guān)。以上研究均提示鐵沉積可以輔助評(píng)估AD患者的疾病嚴(yán)重程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可對(duì)疾病進(jìn)行診斷，從而為降低癡呆事件的發(fā)生提供可能。

圖3 AD組各腦灰質(zhì)核團(tuán)磁化率與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析熱點(diǎn)圖[18]

圖4 AD組各腦灰質(zhì)核團(tuán)磁化率與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析熱點(diǎn)圖[18]

應(yīng)用QSM技術(shù)測(cè)量腦鐵含量有助于AD等癡呆性疾病的早期診斷，并且可以定量評(píng)估患者的病損程度，在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可對(duì)疾病進(jìn)行診斷，并盡早為臨床決策提供參考。

3 QSM技術(shù)在AD研究中面臨的挑戰(zhàn)

雖然QSM技術(shù)在AD研究中有一定數(shù)量的研究，但仍面臨一些挑戰(zhàn)：（1）由于AD研究的對(duì)象為老年人，其灰質(zhì)核團(tuán)中不僅有鐵沉積，還有生理性鈣鹽的存在，目前尚無(wú)能準(zhǔn)確區(qū)分它們的技術(shù)，故會(huì)對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。此外，還要考慮老年人對(duì)MRI檢查的耐受能力，因此，未來(lái)工程師仍需不斷優(yōu)化QSM技術(shù)來(lái)提高其對(duì)不同物質(zhì)成分的分辨力以及開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對(duì)老年人數(shù)據(jù)的后處理軟件。（2）目前已有的研究以探索AD患者深部灰質(zhì)核團(tuán)與鐵沉積的相關(guān)性為主，且樣本量都比較小，未來(lái)需加大樣本量以及多中心聯(lián)合進(jìn)一步證實(shí)QSM技術(shù)在AD中的臨床價(jià)值，以增加研究的可信度。（3）不同MRI設(shè)備和后處理軟件得到的結(jié)果可能存在差異，并且手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)所測(cè)得的磁化率與真實(shí)值存在誤差，故未來(lái)研究者需制訂一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)且規(guī)范統(tǒng)一的測(cè)量方案以驗(yàn)證QSM技術(shù)應(yīng)用在AD診斷中的價(jià)值，使其能更好地應(yīng)用于臨床。相信隨著QSM技術(shù)的日臻完善，并將QSM技術(shù)與人工智能[39]、影像組學(xué)[40]、深度學(xué)習(xí)[41]以及適用于AD患者的智能提示與報(bào)警系統(tǒng)設(shè)計(jì)[42]等結(jié)合，將在AD的早期診斷、疾病嚴(yán)重程度評(píng)估以及預(yù)測(cè)癡呆事件等方面取得進(jìn)展和突破。

4 結(jié)語(yǔ)

腦鐵沉積對(duì)AD患者的病程發(fā)展有著重要影響，故無(wú)創(chuàng)QSM技術(shù)在活體內(nèi)定量檢測(cè)腦鐵沉積具有重要的科研與臨床價(jià)值，其具有特異度高、能敏感發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)鐵和鈣沉積等優(yōu)點(diǎn)，因此在AD等疾病的診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。QSM技術(shù)有望成為臨床常規(guī)使用的序列，為AD患者腦功能損傷相關(guān)的臨床研究提供新思路。