黃小梅，張 帆，江曉春，許金亮，龐金金，盧林明

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 病理學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 a.病理科;b.神經(jīng)外科，安徽 蕪湖 241001；3.皖南醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepthelial tumor，DNT)屬于較少見(jiàn)的良性神經(jīng)上皮腫瘤，1988年Daumas Duport等[1]首次報(bào)道。1993年WHO腦腫瘤分類修訂版中正式將其歸類于神經(jīng)元和混合神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，屬WHOⅠ級(jí)。2004年該病在我國(guó)首次報(bào)道[2]。本研究回顧性報(bào)道1例經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理會(huì)診明確診斷的DNT，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，女性，17歲，因“突發(fā)一過(guò)性意識(shí)不清伴抽搐3 h”入院?；颊哌\(yùn)動(dòng)后突發(fā)意識(shí)不清，四肢抽搐，口吐白沫，持續(xù)約1 min，后自行好轉(zhuǎn)，但不能回憶所發(fā)生事情，寧國(guó)市人民醫(yī)院頭顱CT示：右側(cè)額頂葉多發(fā)低密度灶。遂于2019年4月14日轉(zhuǎn)入弋磯山醫(yī)院，門(mén)診擬“右側(cè)額頂葉多發(fā)占位”收住入院。入院后行頭頸部MRI平掃+增強(qiáng)提示：病灶呈多結(jié)節(jié)樣，T1WI呈低信號(hào)(圖1A)，T2WI呈高信號(hào)(圖1B)，邊界較清，周?chē)鸁o(wú)水腫和占位效應(yīng)，增強(qiáng)后其內(nèi)可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀、環(huán)形不均勻強(qiáng)化(圖1C)，考慮腫瘤性病變。

圖1 頭顱MRI平掃和增強(qiáng)檢查

1.2 方法 手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，取材、常規(guī)脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，行常規(guī)HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體GFAP、S-100蛋白、NF、Syn、CD57、p53、Vimentin、CK(AE1/AE3)、EMA、Ki-67等均購(gòu)自北京中杉金橋公司，采用全自動(dòng)免疫組化儀，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，并設(shè)置對(duì)照試驗(yàn)。部分免疫組化(Olig2、NeuN、INA、CD34)、熒光原位雜交及ARMS-PCR/Sanger測(cè)序在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院完成。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 灰白灰紅色塊狀碎組織一堆，大小共約30 mm×26 mm×12 mm，質(zhì)地較軟，切面部分區(qū)域呈膠凍樣半透明，灶區(qū)伴有微囊。

2.2 鏡檢 腫瘤組織呈多結(jié)節(jié)狀，與周?chē)X組織分界尚清(圖2A)；結(jié)節(jié)內(nèi)含有豐富的淡藍(lán)色黏液樣基質(zhì)，伴微囊腔形成(圖2B)；結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞(oligodendroglia-like cells，OLC)、星形細(xì)胞及少數(shù)神經(jīng)元等，其中以O(shè)LC為主，呈彌漫(圖2C)或結(jié)節(jié)狀分布，細(xì)胞形態(tài)較一致，胞質(zhì)透亮，核圓形、輕度不典型，核周空暈似“魚(yú)眼”樣(圖2D)；灶區(qū)形成特異的膠質(zhì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)單個(gè)神經(jīng)元(藍(lán)色箭頭所示)如“浮蛙”樣漂浮在黏液樣基質(zhì)中(圖2E)，周?chē)蒓LC、星形細(xì)胞及分枝狀薄壁血管分隔(圖2F)，未見(jiàn)核分裂像及壞死；腫瘤周?chē)梢?jiàn)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)。

2.3 免疫表型 星形細(xì)胞GFAP(+)(圖2G)；少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞Olig2(+)、S-100蛋白(+)(圖2H)、CD57(部分弱+)、p53(3%，+)；神經(jīng)元NeuN(+)、NF(-/+)、Syn(+)、INA(-/+)；Vimentin(-)、AE1/AE3(-)、EMA(-)、CD34(-)，Ki-67(3%，+)。

A.HE×40；B.HE×200;C.HE×100；D.HE×400；E.HE×400；F.HE×200；G.免疫組化EnVision法×400；H.免疫組化EnVision法×400。

2.4 分子檢測(cè)結(jié)果 ARMS-PCR/Sanger測(cè)序檢測(cè)BRAF(V600E)、IDH1(R132)/IDH2(R172)基因突變結(jié)果均顯示野生型。多色熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)結(jié)果：GLP 1p36/GLP 1q21=324/400=0.81>0.7，GLP 19q13/19p13=330/400=0.825>0.7，1p與19q均無(wú)雜合性缺失。

2.5 病理診斷 右側(cè)頂葉DNT(復(fù)雜型)；WHO分級(jí)：Ⅰ級(jí)。

3 討論

DNT是一種較少見(jiàn)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)混合的良性腫瘤，WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)。由于DNT發(fā)病率較低，對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，臨床上易被誤診而過(guò)度治療，因此，掌握DNT臨床病理特征及影像學(xué)特點(diǎn)并正確診斷尤其重要。

3.1 臨床特征 DNT好發(fā)于兒童和青少年，90%以上患者20歲之前發(fā)病，男性稍多于女性。臨床表現(xiàn)多為藥物難治性癲癇，以復(fù)雜部分性發(fā)作為主。本例患者女性，17歲，臨床表現(xiàn)為伴有意識(shí)障礙的全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征，其母孕期正常，足月剖腹產(chǎn)，否認(rèn)外傷、腦炎史、癲癇史及家族史。DNT最常見(jiàn)于顳葉，其次為額葉、頂葉和枕葉，小腦、腦干、丘腦等位置亦有報(bào)道[3-4]。DNT常為單病灶，亦有文獻(xiàn)報(bào)道為多病灶[5]。

3.2 影像特征 影像學(xué)檢查對(duì)DNT診斷具有重要意義。頭顱CT常表現(xiàn)為低密度病灶，頭顱MRI常表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，周邊無(wú)水腫，占位效應(yīng)不明顯，增強(qiáng)掃描大多不強(qiáng)化。DNT影像學(xué)表現(xiàn)[6]分為三型：Ⅰ型為單囊型(Ⅰa)或多囊型(Ⅰb)；Ⅱ型為單結(jié)節(jié)型(Ⅱa)或多結(jié)節(jié)型(Ⅱb)；Ⅲ型為皮質(zhì)發(fā)育不良型。本例患者頭顱MRI顯示右頂葉病灶呈多結(jié)節(jié)樣，增強(qiáng)見(jiàn)結(jié)節(jié)樣或環(huán)狀不均勻強(qiáng)化影，考慮為局部膠質(zhì)結(jié)節(jié)，屬于Ⅱb型。DNT的MRI分型可為臨床術(shù)前評(píng)估腫瘤、制定手術(shù)方案提供重要依據(jù)[7-8]。

3.3 病理特征 腫瘤大多位于皮層，邊界尚清。DNT典型特征是“特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分”，即由OLC沿著軸突束狀排列，形成與皮質(zhì)表面垂直的柱形結(jié)構(gòu)，細(xì)胞間基質(zhì)呈黏液樣，稀疏處形成多個(gè)微囊，本例圖2E所示單個(gè)神經(jīng)元如“浮蛙”一樣漂浮其中，即“一蛙一池”。OLC是DNT具有診斷意義的特征，細(xì)胞形態(tài)較一致，胞質(zhì)少，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，核周有空暈，如圖2D呈“魚(yú)眼”樣或“煎蛋”樣，在不同切面OLC可呈簇狀圍繞血管排列成腺泡狀、靶樣或條索樣結(jié)構(gòu)。本例瘤組織內(nèi)缺乏淋巴細(xì)胞血管套和神經(jīng)元周?chē)l(wèi)星現(xiàn)象。DNT超過(guò)80%伴FCD[9]。DNT分為簡(jiǎn)單型、復(fù)雜型和非特殊型三種組織學(xué)亞型。本例瘤組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，除有特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分外，還伴有神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)及FCD，組織學(xué)改變符合DNT復(fù)雜型。DNT免疫表型缺乏特異性，由分別表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和神經(jīng)元等免疫標(biāo)記的成分混合組成，瘤細(xì)胞增殖活性低，Ki-67<3%～8%。目前認(rèn)為DNT最常見(jiàn)的分子遺傳學(xué)改變?yōu)镕GFR1突變。Rivera等[10]研究發(fā)現(xiàn)FGFR1突變約占DNT 58%(25/43)，酪氨酸激酶端串聯(lián)復(fù)制是最常見(jiàn)的突變類型(約50%)。

3.4 診斷與鑒別診斷 DNT診斷主要依據(jù)術(shù)后病理形態(tài)，結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查。

DNT主要與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、低級(jí)別星形細(xì)胞瘤鑒別，后兩者臨床上患者多為成年人，病灶多位于深部腦白質(zhì)，影像學(xué)常顯示瘤周水腫和明顯占位效應(yīng)，組織病理缺乏DNT特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分，免疫組化染色NeuN陰性。分子病理檢查，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤可攜帶IDH1伴有1p/19q聯(lián)合缺失[11-12]，而DNT常攜帶FGFR1突變[10-13]和BRAFV600E突變[14-15]。

臨床上，下列情況必須考慮DNT可能：①癲癇發(fā)病，年齡<20歲。②無(wú)進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。③影像學(xué)檢查顯示病灶位于皮質(zhì)，尤其頭顱MRI顯示T1W1低信號(hào)、T2W1高信號(hào)，無(wú)占位效應(yīng)且瘤周無(wú)水腫，增強(qiáng)掃描一般不強(qiáng)化。本例患者均符合上述情況。

3.5 治療與預(yù)后 外科手術(shù)是DNT最有效的治療方法。DNT周邊增生的膠質(zhì)細(xì)胞、受壓腦組織及發(fā)育不良皮質(zhì)均可能為致癇灶，建議術(shù)中腦電監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下行腫瘤+致癇灶切除，重要功能區(qū)附近的腫瘤不能行擴(kuò)大切除的，可行周?chē)べ|(zhì)電灼。DNT預(yù)后良好，術(shù)后無(wú)需放療和化療。但有DNT惡變和復(fù)發(fā)的報(bào)道[16-19]，因此術(shù)后需要長(zhǎng)期隨訪。本例在神經(jīng)導(dǎo)航輔助下行腫瘤全切+致癇灶切除術(shù)，術(shù)后隨訪30個(gè)月，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)和癲癇發(fā)作。

綜上所述，DNT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性神經(jīng)上皮腫瘤，手術(shù)治療預(yù)后良好，無(wú)需進(jìn)一步放射治療和化學(xué)藥物治療。臨床、病理醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)DNT的認(rèn)識(shí)，避免因誤診而過(guò)度治療對(duì)患者造成更大傷害，因此正確診斷DNT至關(guān)重要。