孫振層，王睿，蔣曉鳴，付真睿

作者單位： 210000 江蘇 南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū) 泌尿外科

腎癌是泌尿系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率高、預(yù)后差，且多發(fā)于男性[1]。腎癌根治術(shù)是臨床治療腎癌的常用手術(shù)方法，為提高治療效果，改善預(yù)后，臨床多采用術(shù)后輔助治療的方案進(jìn)行綜合治療[2-3]。干擾素α、白細(xì)胞介素-2和5-氟尿嘧啶常被用于腎癌根治術(shù)后輔助治療，但容易導(dǎo)致部分患者耐受性較差，從而影響治療效果[4]。替雷利珠單抗是針對程序性死亡蛋白-1的免疫治療藥物，最初用于治療典型霍奇金淋巴瘤，抗腫瘤效果較好，且患者耐受性良好[5]。吳岑等[6]研究報(bào)道，替雷利珠單抗治療一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者能夠提高治療效果，且不良反應(yīng)總體可控，但該研究僅選取10例患者，關(guān)于替雷利珠單抗對腎癌患者的治療效果仍需進(jìn)一步研究。鑒于替雷利珠單抗被批準(zhǔn)上市時(shí)間至今較短，臨床上關(guān)于替雷利珠單抗輔助治療腎癌根治術(shù)后患者的研究尚少。本研究采用替雷利珠單抗輔助治療腎癌根治術(shù)后患者，分析其治療效果及對生存情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2021年5月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)收治的54例腎癌根治術(shù)后患者。樣本量計(jì)算公式，樣本量=Z2×[P×(1-P)]/E2，Z為統(tǒng)計(jì)量，置信度為95%時(shí)，Z=1.96；置信度為90%時(shí)，Z=1.64；E為誤差值，P為概率值，據(jù)此計(jì)算本研究的最小樣本量為54例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～72歲；符合《中國腎癌診治指南2015版》[7]中腎癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；行腎癌根治術(shù)；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能不全患者；重度腎功能不全患者；有出血傾向患者；哺乳期或妊娠期婦女；合并其他惡性腫瘤患者；精神疾病患者。根據(jù)本研究的治療方法不同，將本組54例患者分為對照組與研究組，每組27例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：20190213)。

表1 研究組與對照組一般資料比較

1.2 治療方法 對照組采用干擾素α、白細(xì)胞介素-2、5-氟尿嘧啶治療。術(shù)后1周，皮下注射干擾素α(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S10970089)，3×106IU/次，3次/周，6周為1個(gè)療程；靜脈注射白細(xì)胞介素-2(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)公司，國藥準(zhǔn)字S10970015)，4×105IU/次，3次/周，6周為1個(gè)療程；靜脈滴注5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H31020593)，1000 mg/次，1次/周，4周為1個(gè)療程。

研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上另給予替雷利珠單抗免疫治療，靜脈滴注替雷利珠單抗(上海百濟(jì)神州生物科技公司，國藥準(zhǔn)字S20190045)，200 mg/次，1次/3周，3周/療程。兩組患者均用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。

1.3 觀察指標(biāo) ①生活質(zhì)量評分。于治療前和治療3個(gè)周期后，采用卡式功能狀態(tài)(Karnofsky, KPS)評分評定患者活動(dòng)和生活自理能力，評分越高表示功能狀態(tài)越好[8]；采用生活質(zhì)量評估量表(quality of life, QOL)評定患者生活質(zhì)量，包括食欲、精神、睡眠等內(nèi)容，評分越高表示生活質(zhì)量越好[9]。②臨床療效。治療3個(gè)周期后，根據(jù)KPS評分評定患者療效，顯效：KPS評分升高>70%以上，有效：KPS評分升高30%～70%。無效：KPS評分升高<30%，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[10]。③血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor, TGF-β1)、金屬蛋白酶-1-組織抑制劑(metalloproteinase-1-tissue inhibitor, TIMP-1)水平。于治療前和治療3個(gè)周期后，空腹采集靜脈血3 ml，以3 500 r/min離心15 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TGF-β1、TIMP-1水平。④無進(jìn)展生存期。通過電話隨訪所有患者，隨訪截止日期為2021年10月31日，隨訪終點(diǎn)為全因死亡。⑤不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組KPS評分和QOL評分比較 治療前，兩組KPS評分和QOL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組KPS評分和QOL評分較治療前均升高，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 研究組與對照組KPS評分和QOL評分比較

2.2 研究組與對照組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 研究組與對照組臨床療效比較 [例(%)]

2.3 研究組與對照組血清TGF-β1、TIMP-1水平比較 治療前，兩組血清TGF-β1、TIMP-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清TGF-β1、TIMP-1水平較治療前均降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 研究組與對照組血清TGF-β1、TIMP-1水平比較

2.4 研究組與對照組無進(jìn)展生存期比較 隨訪期間，研究組有1例患者丟失。研究組中位無進(jìn)展生存期為12.64(95%CI11.06～13.00)個(gè)月，長于對照組的10.33(95%CI8.43～12.24)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.011，P=0.024)，見圖1。

圖1 研究組與對照組患者無進(jìn)展生存曲線比較

2.5 研究組與對照組不良反應(yīng)比較 研究組乏力、嘔吐發(fā)生率高于對照組，兩組腹瀉、血小板減少、貧血、蛋白尿發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 研究組與對照組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討論

腎癌是泌尿外科腫瘤中發(fā)病率較高的惡性腫瘤，由于腎癌對放化療不敏感，腎癌根治術(shù)是當(dāng)前治療腎癌的有效方法[11-13]。然而，部分患者術(shù)后容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且多數(shù)患者死于腎癌進(jìn)展，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎癌能夠誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)，且腫瘤生長、擴(kuò)散與其成功逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊有關(guān)[15-16]。近年來，隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展，越來越多的免疫治療藥物用于惡性腫瘤治療取得顯著效果[17-18]。腎癌根治術(shù)后輔助免疫治療對于提高機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)抗腫瘤效果具有重要作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者KPS評分和QOL評分均較治療前升高，且研究組KPS評分和QOL評分均高于對照組，研究組總有效率高于對照組。分析原因可能為，研究組在對照組的基礎(chǔ)上增加使用替雷利珠單抗能夠增強(qiáng)患者免疫機(jī)能，逆轉(zhuǎn)或改善T細(xì)胞衰竭狀態(tài)，提高效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷能力，進(jìn)而有效改善患者的臨床癥狀，提高抗腫瘤效果。替雷利珠單抗是一種新型的免疫治療藥物，具有半衰期長、抗腫瘤活性強(qiáng)、Fab段徹底持久阻斷等優(yōu)勢，通過解除T細(xì)胞免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤效果[19]。TGF-β1是雙重調(diào)節(jié)因子，既可以通過負(fù)性調(diào)控作用抑制腫瘤細(xì)胞生長，又可以參與免疫抑制，通過破壞機(jī)體免疫監(jiān)視、免疫殺傷作用或旁分泌作用促進(jìn)腫瘤生長[20]。TIMP-1由結(jié)締組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制所有膠原酶活性，在胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌組織中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[21]。本研究中治療后研究組血清TGF-β1、TIMP-1水平均低于對照組，進(jìn)一步說明替雷利珠單抗的抑制血管生成作用。本研究中研究組中位無進(jìn)展生存時(shí)間長于對照組。相比放療和化療，腎癌對免疫治療較為敏感，腫瘤細(xì)胞的免疫原性越強(qiáng)，越容易被T細(xì)胞識別，替雷利珠單抗通過抑制T細(xì)胞表面程序性死亡受體-1與腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡配體1結(jié)合，發(fā)揮CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)，殺死腫瘤細(xì)胞[22]。與其他程序性死亡受體-1抑制劑相比，替雷利珠單抗研發(fā)過程中經(jīng)過Fc段基因工程改造，能夠避免與巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，進(jìn)而減少因抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用而導(dǎo)致T細(xì)胞減少[23]。本研究中研究組乏力、嘔吐發(fā)生率高于對照組，兩組腹瀉、血小板減少、貧血、蛋白尿發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替雷利珠單抗免疫治療發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也會(huì)損害機(jī)體正常組織及器官，導(dǎo)致免疫耐受失衡，本研究中不良反應(yīng)患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，乏力、嘔吐、腹瀉、血小板減少等癥狀均可緩解，患者耐受性良好。替雷利珠單抗開展單臂研究中常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、疲乏等，患者治療期間均可耐受，未見藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生[24]。替雷利珠單抗于2019年12月上市，用于臨床治療的患者仍然較少，仍需通過更多的試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)其治療效果和安全性。

綜上所述，腎癌根治術(shù)后輔助替雷利珠單抗免疫治療能夠改善患者生活質(zhì)量，療效確切，且對腫瘤血管生成具有一定的抑制作用，安全可靠。但本研究樣本較少，且隨訪時(shí)間有限，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。