牛 聰，來玉芹，郭欽源

(柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545000)

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精卵的能力，反映女性的生育能力。女性卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的能力下降從而導(dǎo)致生育能力的下降，同時(shí)還伴有生殖激素的異常，稱為卵巢儲(chǔ)備功能低下(decreased ovarian reserve，DOR)[1]。卵巢是女性排卵和分泌性激素的主要生殖器官，一旦其發(fā)1生儲(chǔ)備功能下降及早衰，會(huì)引發(fā)患者面部潮紅、潮熱多汗、月經(jīng)停閉等不適癥狀，顯著降低其機(jī)體內(nèi)性激素水平，從而直接影響女性的生育能力，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，造成心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活的壓力，工作的壓力，環(huán)境的污染以及生育年齡的推遲，DOR患者呈不斷上升及低齡化的趨勢。DOR的診斷國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但相對公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是符合以下3項(xiàng)中任意2項(xiàng)即可診斷：月經(jīng)期第2～3 d FSH≥10IU/L或FSH/LH>3；≥18歲且≤40歲；自然周期卵泡早期陰道B超提示雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(AFC)<5枚。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方案主要包括激素替代治療、促排卵治療、ART、DHEA治療、雌二醇雌二醇地屈孕酮治療、中頻脈沖治療、免疫抑制劑治療等[2-3]。目前臨床多采用激素代替療法對患者進(jìn)行治療，雖能形成規(guī)律月經(jīng)，撤退性出血情況，但因本身雌孕激素不足，治療效果不佳。雌二醇雌二醇地屈孕酮治療，雌二醇片具有與人體內(nèi)源性雌二醇相同的化學(xué)和生物特性。因此被歸入人體雌激素。雌二醇是一種重要的雌激素，也是最具活性的卵巢激素。內(nèi)源性雌激素參與作用子宮和附件的某些功能。包括引起子宮內(nèi)膜增生以及宮頸和陰道的周期性變化，能有效促進(jìn)患者卵巢功能恢復(fù)，進(jìn)而能有效提升儲(chǔ)備功能和改善患者卵巢早衰癥狀，使患者獲得良好的預(yù)后效果[4-5]。DHEA治療研究證實(shí)，對高齡及卵巢功能減退患者，添加DHEA六周以上可增加卵巢內(nèi)竇前卵泡與竇卵泡的數(shù)量。提高卵巢反應(yīng)性，增加獲卵數(shù)，改善卵子及胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率。目前最常用、最有效的方法是激素替代治療，但由于內(nèi)源性雌激素分泌不足及外源性雌激素呈非生理性釋放，會(huì)在治療過程中產(chǎn)生一些嚴(yán)重的副反應(yīng)，甚至?xí)黾幼訉m內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卒中等疾病的發(fā)病危險(xiǎn)[6]。

祖國醫(yī)學(xué)中雖沒有卵巢儲(chǔ)備功能低下的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“血枯”、“不孕癥”等范疇，在該病的病因病機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，腎藏先天之精，為先天之本，脾胃為后天之本，脾胃虛弱與氣血不足二者相互影響，導(dǎo)致腎-天癸-沖任-胞宮軸的失調(diào)，從而引起該病的發(fā)生，故脾腎兩虛為其主要發(fā)病機(jī)制。中藥治療本病具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)整體調(diào)整，且副作用小，安全性高的優(yōu)勢，針灸治療在恢復(fù)卵巢功能、促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育及排出、增加妊娠等方面療效肯定[7-9]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年1月—2022年1月就診于柳州市婦幼保健院中醫(yī)科患卵巢儲(chǔ)備功能低下患者。納入臨床路徑人次185例，有效搜集病例141例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》、《婦產(chǎn)科學(xué)》和《婦產(chǎn)科疾病診斷與鑒別診斷》制定。(1)年齡：≥18歲且≤40歲。(2)患者既往有規(guī)律月經(jīng)或生育史，進(jìn)行性出現(xiàn)月經(jīng)量少，月經(jīng)推后，甚至閉經(jīng)，不孕，同時(shí)或可伴烘熱汗出、陰道干澀、煩躁易怒、腰膝酸軟等圍絕經(jīng)期癥狀。(3)FSH：于月經(jīng)周期的第2～3 d，10IU/L3.6，伴或不伴有E2≤50 pg/mL(184pmol/mL)；AFC：自然周期卵泡早期陰道B超提示雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(AFC)<5枚。滿足以上2項(xiàng)個(gè)即可明確診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) “卵巢儲(chǔ)備功能低下”目前無相應(yīng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及證候判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可見于中醫(yī)“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕癥”等病中。參照普通高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》、2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中制定如下：中醫(yī)脾腎兩虛辨證參見如下：主癥：(1)月經(jīng)推后或月經(jīng)量少。(2)閉經(jīng)，不孕。(3)月經(jīng)血色淡暗，質(zhì)稀。次癥：腰膝酸軟，神疲乏力，頭暈耳鳴，性欲減退，失眠多夢，心悸，少氣懶言，自汗。舌脈：舌淡胖或淡暗，苔薄白，或邊有齒印，脈沉細(xì)或弱。以上證候主癥必備(1)(3)或(2)(3)，次癥2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18歲且≤40歲。(2)符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)患者。(3)未使用其他藥物治療患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡：<18歲或>40歲。(2)3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用激素類藥物治療者。(3)雙側(cè)卵巢或則卵巢切除引起的卵巢儲(chǔ)備功能減退。(4)合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病。(5)原因不明的陰道出血未治愈者及子宮內(nèi)膜增生者。(6)未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)及處理

1.5.1 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)受試者未按用藥規(guī)定按時(shí)服藥，依從性差，或使用本臨床試驗(yàn)中禁止使用的藥物，或中途擅自停藥、換藥及加用藥物者。(2)觀察中患者失訪，或臨床治療有效，但由于患者個(gè)人原因不能完成整個(gè)臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致臨床資料不全者。(3)發(fā)生嚴(yán)重不良事件及并發(fā)癥，不宜或不能繼續(xù)參加臨床研究者。(4)不能繼續(xù)參加臨床研究，自愿退出者。

1.5.2 脫落病例處理 (1)當(dāng)受試者脫落后，研究者應(yīng)采取登門、電話、短信等方式，盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次治療時(shí)間，完成所能完成的評估項(xiàng)目。(2)因不良反應(yīng)/事件或因治療無效而退出試驗(yàn)者，研究者應(yīng)根據(jù)受試者實(shí)際情況采取相應(yīng)的治療措施。(3)研究者應(yīng)填寫中止試驗(yàn)的主要原因記錄。(4)已入選并經(jīng)隨機(jī)分組后，到經(jīng)過1次治療，并有治療后評價(jià)資料的患者，即使脫落，也應(yīng)納入進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 方法

1.6.1 穴位選擇 不同時(shí)期選擇不同穴位。卵泡期：中脘、氣海(電針)、關(guān)元(電針)、水道雙(電針)、帶脈雙(電針)、內(nèi)關(guān)雙、足三里雙、三陰交雙、太溪雙；排卵期：天樞(電針)、氣海(電針)、關(guān)元(電針)、水道雙(電針)、膈腧雙、合谷雙、陰陵泉雙、三陰交雙、太沖雙；黃體期：中脘、氣海(電針)、關(guān)元(電針)、卵巢雙(電針)、血海雙、陰陵泉雙、三陰交雙；月經(jīng)期：天樞(電針)、氣海(電針)、關(guān)元(電針)、水道雙(電針)、合谷雙、血海雙、三陰交雙、太沖雙。

1.6.2 電針頻率、強(qiáng)度及治療時(shí)間 華佗牌電針機(jī)，頻率2 Hz，強(qiáng)度10，斷續(xù)波，針刺20 min。每日1次，每周5次，1個(gè)月經(jīng)周期為1療程，治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)：竇卵泡數(shù)；次要指標(biāo)：FSH、LH、E2、抗繆勒管激素水平、卵巢體積及AFC；安全指標(biāo)：血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 主要指標(biāo)：竇卵泡數(shù)觀察治療前及治療后1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月個(gè)數(shù)的改變；次要指標(biāo)：FSH、E2、LH(月經(jīng)周期第3～5 d晨空腹抽取前臂靜脈血，同一病人激素檢測點(diǎn)相同)、AMH、卵巢體積。

2 結(jié)果

2.1 竇卵泡數(shù) 治療前竇卵泡數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，竇卵泡數(shù)有所上升(P<0.05)；治療2個(gè)月后，竇卵泡數(shù)明顯上升(P<0.05)；治療3個(gè)月后，竇卵泡數(shù)上升顯著(P<0.05)。見表1。

表1 竇卵泡數(shù)指標(biāo)比較

2.2 激素指標(biāo)比較結(jié)果 治療前血清FSH、LH、E2、FSH/LH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，F(xiàn)SH、LH、FSH/LH明顯低于治療前(P<0.05)；治療2個(gè)月后，F(xiàn)SH、LH、FSH/LH明顯低于治療前(P<0.05)，E2明顯高于治療前(P<0.05)；治療3個(gè)月后，F(xiàn)SH、FSH/LH低于治療前(P<0.05)，E2均高于治療前(P<0.05)。見表2。

表2 激素指標(biāo)比較

2.3 卵巢體積及AFC比較 治療前雙側(cè)卵巢體積及AFC個(gè)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，雙側(cè)卵巢體積和AFC大于治療前(P<0.05)；治療2個(gè)月后，雙側(cè)卵巢體積和AFC均大于治療前(P<0.05)；治療3個(gè)月后，雙側(cè)卵巢體積和AFC均大于治療前(P<0.05)。見表3。

表3 卵巢體積及AFC比較

3 討論

早發(fā)型卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)，又稱“卵巢功能低下”，是指40歲以前的獲得性高促性腺發(fā)育不良。根據(jù)2015年12月由歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)起草的“POI處理指南”，POI被定義為：POI患者包括40歲的高齡患者，但高齡患者必須是40歲之前發(fā)病且女性40歲之前出現(xiàn)卵巢的內(nèi)分泌功能喪失，其癥狀表現(xiàn)形式為經(jīng)期異常(閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā))并伴有促性腺激素的升高及雌激素的降低[10]，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，造成心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患者的身心造成嚴(yán)重的負(fù)面影響。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方案最常用、最有效的方法是激素替代治療，但效果不好，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮電刺激、針灸、埋線對DOR患者激素水平、經(jīng)期長度及經(jīng)量有明顯改善，考慮刺激穴位可調(diào)節(jié)患者子宮動(dòng)脈血流，提高卵泡質(zhì)量[11-15]。

本技術(shù)在明確電針對DOR有效的基礎(chǔ)上配合電針周期療法，在月經(jīng)不同時(shí)期，刺激患者的不同穴位，通過穴位的刺激達(dá)到調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)卵巢功能，并且在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)通過周期療法的治療，患者的竇卵泡數(shù)量明顯上升，激素水平明顯改善，卵巢體積有所恢復(fù)。

綜上所述，本研究順應(yīng)卵巢軸周期的陰陽變化，闡釋電針調(diào)節(jié)陰陽平衡理論，為實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新的思路。