程雨馨，周思琪，張興彩

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000)

肺間質(zhì)纖維化((pulmonary fibrosis，PF)又稱為彌漫性間質(zhì)性肺疾病或肺間質(zhì)性疾病，特征是彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)的破壞。病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，亦未有明確有效的治療手段，為呼吸系統(tǒng)難治性疾病[1]。一直以來(lái)關(guān)于肺間質(zhì)纖維化的治療方案討論甚多，以其中最多發(fā)的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)尤為多見(jiàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)問(wèn)質(zhì)性肺疾病學(xué)組發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中指出，非藥物治療包括戒煙、氧療、機(jī)械通氣、肺康復(fù)手段、肺移植手術(shù)；在藥物治療方面明確指出IPF尚無(wú)肯定顯著有效的治療藥物，僅推薦根據(jù)實(shí)際情況酌情使用吡非尼酮、尼達(dá)尼布、抗酸藥物、N-乙酰半胱氨酸。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾經(jīng)被認(rèn)為是IPF的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，但因缺乏理論依據(jù)，現(xiàn)已不推薦應(yīng)用于穩(wěn)定期IPF患者，現(xiàn)有治療方案下，唯有實(shí)施肺移植手術(shù)，可以使具有適應(yīng)證的IPF患者生存年限增加，但是由于手術(shù)較難、供體稀缺、生存率不確定、價(jià)格高昂等各種因素，導(dǎo)致肺移植在臨床的難以實(shí)施[2]。因此，發(fā)現(xiàn)以及研制切實(shí)有效的新藥物勢(shì)在必行。

有學(xué)者認(rèn)為，本病多因陽(yáng)氣虛弱或肝腎不足，風(fēng)寒濕等邪氣痹阻，病邪在表不解而成“肺痹”[3]，這與古人對(duì)痹證總屬經(jīng)絡(luò)壅閉、氣血不行的病機(jī)吻合。病機(jī)是致病因素侵入體內(nèi)，損傷正氣，正虛不運(yùn)，痰瘀內(nèi)生，蘊(yùn)久化熱，進(jìn)一步損傷正氣。素體虧虛，再加之長(zhǎng)期應(yīng)用激素，機(jī)體防御功能低下，更難以抵御外邪，反復(fù)損傷正氣，從而惡性循環(huán)，形成邪實(shí)正虛的局面[4]。

近些年來(lái)，因中醫(yī)藥不良反應(yīng)少，且在免疫調(diào)節(jié)、綜合調(diào)理等方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究利用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化。中西結(jié)合、綜合診療，已經(jīng)成為治療肺間質(zhì)纖維化的一個(gè)新方向。其中，銀杏葉的性味歸經(jīng)、功效作用，都非常符合“肺痹”的治療原則。銀杏葉為銀杏科銀杏屬植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉，最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味甘、苦、澀，性平，具有止咳、平喘、潤(rùn)肺等功效。銀杏葉歸肺經(jīng)，具有活血通絡(luò)、止咳化痰、潤(rùn)肺平喘的作用[5]。近年來(lái)通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，銀杏葉提取物可以抗炎、抗氧化，還能調(diào)節(jié)免疫、清除自由基以及抑制細(xì)胞凋亡，能利用“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”的特點(diǎn)治療PF，且成本低廉，易于獲得，安全性高，應(yīng)用前景良好。但目前銀杏葉用于治療PF的作用機(jī)制還尚未清楚。因此，擬利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，采用在線數(shù)據(jù)庫(kù)及可視化軟件，建立藥物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，探究單味中藥銀杏葉是通過(guò)何種作用機(jī)制來(lái)發(fā)揮治療PF的作用。

1 資料與方法

1.1 GEO差異基因分析 在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)中以“Pulmonary Fibrosis”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，選取人類(lèi)樣本，按照疾病相關(guān)性最終選擇使用“Gene expression profiles of interstitial lung disease(ILD)patients(間質(zhì)性肺疾病患者的基因表達(dá)譜)”數(shù)據(jù)集，下載其相關(guān)GSE矩陣文件、GPL平臺(tái)文件，通過(guò)“R語(yǔ)言”對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理注釋?zhuān)肔imma包以|LogFc|>0.5，P<0.05為條件，挑選出表達(dá)有差異的基因，然后通過(guò)使用ggplot2包做出能體現(xiàn)基因差異表達(dá)對(duì)比的火山圖。

1.2 銀杏葉中化合物成分及靶點(diǎn)的收集與篩選 用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)TCMSP(http：//tcmspw.com/tcmsp.php)，以銀杏葉(Ginkgo Folium)為關(guān)鍵詞搜索其化合物成分并篩選有效成分，標(biāo)準(zhǔn)為口服生物利用度(OB)≥30%，類(lèi)藥性(DL)≥0.18。在Uniprot(https：//www.uniprot.org/)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索靶點(diǎn)所對(duì)應(yīng)基因的名稱，并對(duì)其進(jìn)行實(shí)用性處理。

1.3 構(gòu)建有效成分-靶點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 將搜索所獲銀杏葉活性成分和PF靶點(diǎn)的篩選結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0軟件，生成成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。

1.4 構(gòu)建PPI蛋白網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖 利用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行拓?fù)浞治觥＋@得PPI核心網(wǎng)絡(luò)。以Betweenness值、Closeness值、度值進(jìn)行篩選，獲取核心網(wǎng)絡(luò)。

1.5 GO功能富集分析與KEGG通路富集分析 通過(guò)Bioconductor平臺(tái)中的數(shù)據(jù)，可以將靶點(diǎn)基因名轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的基因ID，進(jìn)行GO富集分析，保存富集結(jié)果并選取基因可能參與的生物學(xué)過(guò)程(biological process BP)、反應(yīng)可能存在的細(xì)胞組分(cell component CC)以及可能行使的分子功能(molecular function MF)各自前20位繪制氣泡圖。以同樣的方法進(jìn)行KEGG富集分析，將富集程度排名靠前的20個(gè)通路做柱狀圖并構(gòu)建KEGG關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。

1.6 分子對(duì)接 選取1.4部分構(gòu)建出的PPI網(wǎng)絡(luò)中度值排名較高的靶點(diǎn)及活性成分，利用PDB蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)和ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)獲取受體的晶體結(jié)構(gòu)和配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)用AutoDock vina軟件分別進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 GEO差異基因分析 經(jīng)過(guò)在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中的挑選，綜合分析GSE21369間質(zhì)性肺炎基因表達(dá)數(shù)據(jù)較為合適，選取它作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析，并采用平臺(tái)文件GPL570[HG-U133_Plus_2]Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array。平臺(tái)文件中包括有5例正常人樣本及23例間質(zhì)性肺炎患者樣本，以|LogFc|>0.5，P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，共獲取差異表達(dá)基因1077個(gè)，其中包含516個(gè)表達(dá)上調(diào)基因，561個(gè)表達(dá)下調(diào)基因。繪制火山圖(圖1)，根據(jù)圖像可驗(yàn)證所獲基因確實(shí)在正常人及患者中的表達(dá)存在明顯差異。

2.2 銀杏葉中化合物成分及靶點(diǎn)的收集與篩選 在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中得到總化合物成分307種，以O(shè)B≥30%，DL≥0.18為標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到關(guān)鍵化合物成分共27種，按照OB值排序前十位成分見(jiàn)表1。根據(jù)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中的活性成分靶點(diǎn)信息獲取靶點(diǎn)共2166個(gè)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理并整理后共得到419個(gè)有效成分所對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)。

表1 銀杏葉化合物有效成分前十位

2.3 構(gòu)建“有效成分-靶點(diǎn)”調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 在Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//www.genecards.org/)，OMIM(https：//www.omim.org/)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索“Pulmonary Fibrosis”，對(duì)PF的靶點(diǎn)進(jìn)行搜索。通過(guò)Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)共搜索到2999個(gè)，利用中位數(shù)篩選疾病基因后保留1210，與OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得的530個(gè)疾病基因、GEO NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)得到的1077個(gè)差異基因進(jìn)行合并，去重，最終得到2676個(gè)疾病基因。查找與藥物靶點(diǎn)基因進(jìn)行映射后所獲100個(gè)交集基因的對(duì)應(yīng)成分共18個(gè)，利用Cytoscape 3.8.0軟件進(jìn)行處理，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析得到各節(jié)點(diǎn)度值，按照將有效成分和靶點(diǎn)分別按照度值大小做圓形排列，構(gòu)建有效成分-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖2。從圖中可清晰看出分布，度值排名前3位的化學(xué)成分為槲皮素、木犀草素、山柰酚，均為黃酮類(lèi)化合物；排名前3位的靶點(diǎn)為前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2(PTGS2)、前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合酶1(PTGS1)、熱休克蛋白90AB1(HSP90AB1)。而此中槲皮素的度值為78，木犀草素的度值為36。由此可以推測(cè)，槲皮素在銀杏葉治療肺間質(zhì)纖維化中發(fā)揮的作用大有可觀。

圖2 有效成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

2.4 構(gòu)建PPI蛋白網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖 將獲得的100個(gè)交集基因輸入Cytoscape 3.8.0軟件，應(yīng)用BisoGenet插件通過(guò)HPRD、BIND、DIP、MINT、INTACT、BIOGRID數(shù)據(jù)庫(kù)獲取物種為人類(lèi)的蛋白并對(duì)應(yīng)其編碼基因。共得到節(jié)點(diǎn)5462個(gè)，邊132242條。利用“CytoNCA”插件進(jìn)行拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析。以點(diǎn)度中心性(Degree)的二倍中位數(shù)54進(jìn)行初步篩選，得到節(jié)點(diǎn)1470個(gè)，邊62987條；再次以點(diǎn)度中心性值的二倍中位數(shù)182進(jìn)行進(jìn)一步篩選，得到節(jié)點(diǎn)234個(gè)，邊7490條；最終以中介中心性(Betweenness)值中位數(shù)132.86，接近中心性(Closeness)值中位數(shù)0.583，度值中位數(shù)230.5進(jìn)行最終篩選，提取核心網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)63個(gè)，邊906條。篩選流程見(jiàn)圖3。其中度值排名前10的節(jié)點(diǎn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶受體1(NTRK1)、P53腫瘤蛋白(TP53)、表皮生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、βA4-淀粉樣蛋白前體(APP)、泛素連接酶(CUL3)、雌激素受體1(ESR1)、熱休克蛋白90AA1(HSP90AA1)、核輸出蛋白1(XPO1)、微小染色體維持蛋白2(MCM2)、熱休克蛋白90AB1(HSP90AB1)，這很可能是銀杏葉治療肺間質(zhì)纖維化發(fā)揮藥理作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖3 PPI核心網(wǎng)絡(luò)獲取過(guò)程

2.5 GO功能富集分析與KEGG通路富集分析 利用R語(yǔ)言將核心網(wǎng)絡(luò)中靶點(diǎn)名稱轉(zhuǎn)化為ID進(jìn)行GO功能富集分析，最終得到2047條生物學(xué)過(guò)程；44條細(xì)胞組分；102條分子功能。各按照P值由小到大選取前20的條目繪制氣泡圖，生物學(xué)過(guò)程(a)、細(xì)胞組分(b)、生物學(xué)過(guò)程(c)見(jiàn)圖4。其中縱坐標(biāo)為通路名稱，氣泡從小到大代表通路上富集的基因數(shù)目越來(lái)越多，氣泡顏色從紅到藍(lán)表示富集程度越來(lái)越高，即P值越來(lái)越小。GO功能富集分析結(jié)果顯示銀杏葉-肺間質(zhì)纖維化疾病交集基因的可能參與到的生物學(xué)過(guò)程主要有細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌來(lái)源分子的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)活性氧的反應(yīng)等；反應(yīng)可能發(fā)生在膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、囊泡腔等細(xì)胞組分；其可能行使的分子功能有：細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合等。

圖4 GO富集分析(P值前20)

對(duì)其再進(jìn)行KEGG通路富集分析，共涉及到156個(gè)通路，按照P值由小到大選取排名前20的信號(hào)通路繪制氣泡圖，見(jiàn)圖5。其中縱坐標(biāo)代表通路名稱，氣泡從小到大代表通路上富集的基因數(shù)目越來(lái)越多，氣泡顏色從紅到藍(lán)表示富集程度越來(lái)越顯著，即表示該通路與疾病相關(guān)性越高，有可能是核心通路。結(jié)果顯示核心通路主要有流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、C型凝集素受體信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路等。構(gòu)建“靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，如圖6所示。紫色箭頭代表靶點(diǎn)，橙紅色圓圈代表通路，圖形大小與連接點(diǎn)數(shù)目相關(guān)。紫色箭頭越大，即表示可能是銀杏葉治療肺間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵靶點(diǎn)。核心靶點(diǎn)主要有AKT1、RELA、MAPK1、IKBKB等。

圖5 KEGG通路富集分析(P值前20)

圖6 靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)

2.6 分子對(duì)接 將PPI網(wǎng)絡(luò)中挑選的度值排名較高的活性成分槲皮素、木犀草素、山奈酚與核心靶點(diǎn)APP、CUL3、EGFR、ESR1、NTRK1進(jìn)行對(duì)接，其中上述核心靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的PDB ID分別為4PPD、4EOZ、5WB7、1HCQ、2IFG，利用AutoDock軟件對(duì)接結(jié)果見(jiàn)表2。一般認(rèn)為配體與受體分子之間存在結(jié)合活性的條件為系統(tǒng)對(duì)接結(jié)果小于0，而當(dāng)配體與受體的結(jié)合越緊密，其所釋放的能量越大，則結(jié)合能越小[6]?？梢钥闯鲩纹に嘏cESR1的結(jié)合性最好，其分子對(duì)接示意圖見(jiàn)圖7。

表2 銀杏葉關(guān)鍵化合物與核心靶點(diǎn)結(jié)合能

圖7 槲皮素與ESR1分子對(duì)接示意圖

3 討論

銀杏葉作為一味傳統(tǒng)中藥，已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)百年，在現(xiàn)代的中國(guó)藥典中，建議將其果與葉用于治療心肺疾病[7]。目前，銀杏葉提取物已用于治療老年人腦血管疾病，例如阿爾茨海默病癡呆和血管認(rèn)知障礙的眩暈以及耳鳴[8]。近年來(lái)，也有學(xué)者對(duì)銀杏葉治療肺部疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，如許碧云等[9]認(rèn)為銀杏葉提取物的主要成分黃酮類(lèi)物質(zhì)可以降低肺間質(zhì)中炎癥細(xì)胞的滲出量，這一特點(diǎn)能夠通過(guò)降低膠原蛋白和細(xì)胞免疫因子的表達(dá)來(lái)治療肺間質(zhì)纖維化?，F(xiàn)已明確肺間質(zhì)纖維化患者均會(huì)由于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)如膠原等過(guò)多沉積在肺組織內(nèi)而導(dǎo)致肺泡正常結(jié)構(gòu)被破壞，最終形成廣泛的纖維化及蜂窩肺。有學(xué)者認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化的形成，與肺內(nèi)膠原合成與降解的失衡有關(guān)。銀杏葉提取物可以通過(guò)調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)其平衡，進(jìn)而防治肺間質(zhì)纖維化。張鵬飛等[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能降低大鼠肺組織中MMP9及TIMP1的陽(yáng)性表達(dá)，并通過(guò)調(diào)節(jié)平衡影響氣道的重塑，從而降低肺組織損害，抑制肺纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。丁明橋等[11-12]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)銀杏葉提取物治療后，MMP2mRNA、MMP9、TIMP1的表達(dá)均有所降低，這意味這銀杏葉提取物可能通過(guò)抑制MMP2mRNA的過(guò)度表達(dá)以及調(diào)節(jié)MMP9|TIMP1的相對(duì)平衡關(guān)系來(lái)防止肺間質(zhì)纖維化。

銀杏葉的核心成分主要是黃酮類(lèi)化合物，此類(lèi)化合物大都具有程度不等的抑菌活性，可以單獨(dú)使用，也可以與其他抗生素聯(lián)用增強(qiáng)其作用。還有部分可以殺滅細(xì)菌毒性的因子和具毒素的病原體[13]，其中槲皮素通過(guò)多種細(xì)菌性病原體抑制生物膜的發(fā)育[14]。木犀草素能通過(guò)干擾細(xì)菌的分裂增殖發(fā)揮抑菌作用[15]。山奈酚不僅對(duì)部分耐藥菌有較強(qiáng)抗菌活性，并且可以增強(qiáng)氟喹諾酮類(lèi)的抗菌活性[16]。肺間質(zhì)纖維化患者因其病理特征易合并感染，反復(fù)應(yīng)用抗生素使耐藥菌感染概率大大增加，且感染后易重癥、預(yù)后差[17]。通過(guò)有效的抗感染治療可以減緩肺功能下降，這也是銀杏葉治療肺間質(zhì)纖維化的一種思路。

KEGG通路富集分析的結(jié)果顯示銀杏葉可通過(guò)眾多通路對(duì)肺間質(zhì)纖維化發(fā)揮治療作用。其中TNF信號(hào)通路與肺纖維化的形成高度相關(guān)，為其始動(dòng)因素，其功能主要通過(guò)TNFR1來(lái)實(shí)現(xiàn)。TNFR1作用廣泛，包括殺細(xì)胞活性、抗病毒活性、ICAM1及IL6的表達(dá)、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖以及細(xì)胞凋亡、激活NFKB等多種生物活性物質(zhì)的信號(hào)傳遞[18]。IL-17通路同時(shí)擁有對(duì)炎癥的雙向調(diào)節(jié)作用[19]。如果不加以控制，IL-17途徑中的正性蛋白可以驅(qū)動(dòng)致病性，因此負(fù)性抑制劑對(duì)于控制炎癥至關(guān)重要[20]。C型凝集素受體(CLRs)和Toll樣受體(TLRs)均為模式識(shí)別受體(PRRs)，CLRs與絕大多數(shù)引起人類(lèi)疾病的真菌物種結(jié)合。主要用于吞噬細(xì)胞結(jié)合和吸收真菌，誘導(dǎo)抗真菌效應(yīng)機(jī)制，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，以及指導(dǎo)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。[21]TLRs能夠感知病原體并增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)制，但過(guò)度激活TLRs會(huì)破壞免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致炎性疾病和自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)增加，有證據(jù)表明TLRs在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、哮喘等疾病的發(fā)生和發(fā)展中起作用[22]。

“靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)中顯示核心靶點(diǎn)主要有AKT1、RELA、MAPK1、IKBKB等。AKT1通過(guò)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖參與包含細(xì)胞凋亡和葡萄糖代謝在內(nèi)的細(xì)胞過(guò)程；RELA是NFKB家族一個(gè)重要的成員，其翻譯后修飾可精準(zhǔn)調(diào)控NFKB的轉(zhuǎn)錄活性，在調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤、代謝以及免疫應(yīng)答等重要的生命活動(dòng)及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用[23]。NFKB如果發(fā)生錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，則會(huì)引發(fā)機(jī)體自身免疫病和慢性炎癥等；ERK2是一種胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，其參與構(gòu)成的ERK信號(hào)通路可能是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β這一個(gè)強(qiáng)大致纖因子對(duì)細(xì)胞調(diào)控作用中最為重要的通路之一，通過(guò)研究表明，ERK信號(hào)通路很可能還介導(dǎo)腫瘤壞死因子α促肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生[24]。IKB是NFKB的抑制蛋白，可以通過(guò)控制NFKB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到抗炎作用[25]。

綜上所述，本文通過(guò)差異分析以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)初步探討了銀杏葉對(duì)于肺間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制，得到的結(jié)論是其治療作用是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路實(shí)現(xiàn)的。其中核心成分主要是為黃酮類(lèi)化合物，可能通過(guò)發(fā)揮抗炎抗菌活性、調(diào)節(jié)MMP9|TIMP1的相對(duì)平衡關(guān)系、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫等作用來(lái)治療肺間質(zhì)纖維化。但本研究因?yàn)槿鄙賹?shí)驗(yàn)驗(yàn)證，僅為理論分析，故仍有較大局限性，期待未來(lái)可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步完善本思路。