虎靜 李紅梅 杜婧

寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，寧夏 銀川 750001

飲食結(jié)構(gòu)大幅度改變、戶外運(yùn)動(dòng)鍛煉減少，糖尿病患病率逐年增加。我國成年人糖尿病患病率已高達(dá)11.6 %，糖耐量異常比例達(dá)50.1 %，糖尿病人群基數(shù)龐大[1]。骨質(zhì)疏松癥是慢性病的第三位[2]。防治這兩種慢性病的迫切性和必要性不言而喻。研究[3]發(fā)現(xiàn)，T2DM與OP 存在共同的病理生理基礎(chǔ)，如胰島素抵抗、炎性因子分泌增多、內(nèi)環(huán)境紊亂、微血管病變等。胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種腸道激素，呈葡萄糖依賴性的智能調(diào)控胰島細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰腺分泌胰高血糖素，但體內(nèi)水平低[4]。利拉魯肽是人工合成的GLP-1受體激動(dòng)劑，可有效降糖，還具備在胰腺外的效應(yīng)[5]，對(duì)骨組織的影響是其中之一[6]，利拉魯肽對(duì)于骨質(zhì)疏松的影響尚無定論，且糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的首選推薦用藥尚無明確的定論，本研究就利拉魯肽的降糖、改善骨密度的雙效作用進(jìn)行探討，同時(shí)為糖尿病骨質(zhì)疏松癥的首選推薦用藥提供一定的依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究病例均選自 2018至2019年在我科住院的男性T2DM患者，其中合并骨質(zhì)疏松患者(OP 組)68 例，不合并骨質(zhì)疏松的患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷參照1999年WHO發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，骨質(zhì)疏松癥的診斷參照2017年我國的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》(2017 版)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病其他分型；重癥炎癥；急性的并發(fā)癥未緩解期；甲狀腺或甲狀旁腺分泌激素功能紊亂；嚴(yán)重心肝腎疾??；急性心腦血管意外；近6月骨折、惡性腫瘤；近2周服用抑制胃酸分泌的藥物。本研究已通過了臨床倫理，審批機(jī)構(gòu)是寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)[編號(hào)：倫理(2021)-LL-032]。

1.2 研究方法

1.2.1采集數(shù)據(jù)：采集患者的年齡、糖尿病患病的年限，將身高、體重統(tǒng)一測量，算出體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。禁食12 h以上，次日晨起選肘靜脈，抽血檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)]、血鈣(Ca)、血磷(P)，同時(shí)檢測骨代謝指標(biāo)[25羥維生素D(25-OH-D)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素(OC)、總1型膠原氨基酸延長肽(TP1NP)、β-膠原特殊序列(β-CTX)]。使用AU 2700 全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血糖、血脂等生化數(shù)據(jù)進(jìn)行檢測，使用Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀對(duì)HbA1c進(jìn)行檢測，使用全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析儀器對(duì)25-OH-D等5項(xiàng)骨代謝檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行檢測。

骨密度數(shù)據(jù)采集：使用美國 HOLOGIC 雙能X線骨密度測量儀器，于正位腰椎1-4(L1～4)部位檢測骨密度并采集數(shù)據(jù)。

1.2.2治療方案：所有研究對(duì)象原降糖、降脂方案維持不變，根據(jù)《2017中國糖尿病指南》進(jìn)行糖尿病營養(yǎng)攝取指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)鍛煉指導(dǎo)。OP 組予以碳酸鈣片每日1次 每次1片口服，其中鈣含量600 mg；維生素 D2注射液每2周肌肉注射1次 每次10 mg；利拉魯肽每天1次皮下注射 每次劑量0.6 mg，1周后調(diào)整劑量為1.2 mg維持。使用上述藥物12周化驗(yàn)所有研究項(xiàng)目。之后，停用利拉魯肽，但繼續(xù)維持使用其他藥物，再過12周，然后將所有化驗(yàn)和檢測項(xiàng)目再次采集并記錄。期間注意監(jiān)測血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組間資料比較

OP 組 BMI、HbA1c、TC、TG、LDL、PTH、OC、TP1NP、β-CTX較 T2DM 組升高，BMD 降低(P<0. 05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料數(shù)值Table 1 Basic Data Values of Different

2.2 OP組基線和治療12周后、停用12周后指標(biāo)變化

男性T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用利拉魯肽12周后，其BMI、HbA1c、LDL、TG、TP1NP、β-CTX均降低，25-OH-D、BMD升高；利拉魯肽停止使用12周即研究結(jié)束時(shí)，OP組患者的TP1NP、HbA1c較停藥前有所上升，而BMD則呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。見表 2。

表2 OP 組基線和治療 12 周后、停用12周后指標(biāo)比較

2.3 OP組與T2DM組在治療12周時(shí)指標(biāo)的對(duì)比

OP組治療12周時(shí)與對(duì)照組比較，HbA1c無明顯差異，但LDL、TP1NP水平下降，25羥維生素D、BMD則上升，OP組BMI值與T2DM組差異縮小，肥胖程度改善。見表3。

表3 OP 組與T2DM組在治療12周時(shí)指標(biāo)比較

3 討論

糖尿病和骨質(zhì)疏松癥同屬慢性且與代謝密切相關(guān)的常見病、多發(fā)病。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是1948年由 Albright 第一次提出的概念[9]，逐步被學(xué)界熱議。慢性炎癥反應(yīng)可能是二者共同的病理生理基礎(chǔ)[10]。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)骨吸收、骨形成有雙向調(diào)節(jié)作用[11]。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松大鼠模型中，利拉魯肽可提高類固醇激素所致股骨頭壞死大鼠的骨密度，抑制骨吸收指標(biāo)，如TRACP、CTX，而骨形成指標(biāo)，如ALP、OC則顯著上升，提示利拉魯肽可用于治療骨質(zhì)疏松；另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]對(duì)切除卵巢后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的糖尿病大鼠應(yīng)用利拉魯肽，可有效減輕氧化應(yīng)激，促進(jìn)骨代謝、提高骨密度；也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]顯示，對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松癥大鼠應(yīng)用利拉魯肽，可實(shí)現(xiàn)控制血糖、骨密度提升的雙重療效。臨床研究[15]也發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽在降糖的同時(shí)，致骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵作用因子血清趨化素 Chemerin 則下降，BMD上升。另有一項(xiàng)為期2年的研究[16]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對(duì)使用胰島素的2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者，其骨代謝、骨密度都得到了改善。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷的男性2型糖尿病中，血糖越高、血脂越異常、體型越胖的人更易發(fā)生骨質(zhì)疏松；治療12周后，患者的血糖、體重、血脂、骨代謝均有所改善，同時(shí)骨密度較入組時(shí)明顯上升，這提示利拉魯肽對(duì)骨質(zhì)疏松可能有治療作用，但因?yàn)橥瑫r(shí)還應(yīng)用了鈣劑、維生素D制劑，故我們繼續(xù)試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)利拉魯肽在鈣劑及維生素D之外的提高骨密度的作用；所以應(yīng)用利拉魯肽12周后，停用了利拉魯肽，但繼續(xù)給予不變的鈣劑及維生素D制劑，發(fā)現(xiàn)在停用利拉魯肽12周后，糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度較治療12周時(shí)有所下降，提示利拉魯肽有獨(dú)立于鈣劑及維生素D之外的對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的作用；同時(shí)治療12周時(shí)，OP組與T2DM組的糖化血紅蛋白已基本接近并且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二者當(dāng)時(shí)的血糖控制狀況是近似的，然而，OP組的BMD較T2DM組高并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)利拉魯肽有獨(dú)立于鈣劑及維生素D、血糖控制之外的提高骨密度、治療骨質(zhì)疏松的作用。

利拉魯肽具有改善骨代謝和提高骨密度的作用，考慮與以下機(jī)制有關(guān)：①GLP-1促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)，有效啟動(dòng)并增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖[17]；②GLP-1R 在人體骨組織等多個(gè)組織器官細(xì)胞均有分布[18]，GLP-1與其結(jié)合可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞活性，達(dá)到雙效調(diào)控作用[19]；③利拉魯肽改善高糖高脂環(huán)境，減少影響骨膠原連接和骨細(xì)胞分化的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)[20]沉積，增加骨血液供應(yīng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞更易分化為骨細(xì)胞；④血糖下降使?jié)B透性利尿改善，腎臟排鈣減少、血鈣上升，PTH分泌減少，破骨活動(dòng)減弱；利拉魯肽有效改善胰島素抵抗，增加腎臟細(xì)胞對(duì)葡萄糖的遞送，從而促進(jìn)腎臟1-α羥化酶的合成和增強(qiáng)其活性；⑤趨化素(chemerin)由脂肪細(xì)胞合成并分泌，能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可降低胰島素靶組織中chemerin 的表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)減重[23]。另有研究[24]提示chemerin是糖尿病患者腰椎1-4 BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；⑥2型糖尿病患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6、一氧化氮等炎性因子的水平增高；核因子κB(NF-κB)通路調(diào)控多種炎性因子的基因表達(dá)，研究[25]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對(duì)此通路活性有抑制作用，從而使炎性因子的表達(dá)下降而減輕炎性反應(yīng)；⑦Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 2(runt-related transcription factor 2，Runx2)和 OC在骨發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Runx2在早期骨發(fā)育轉(zhuǎn)錄表達(dá)中所必需[26]，調(diào)控非增殖期的成骨細(xì)胞對(duì)OC的合成和分泌[27]。GLP-1上調(diào)Runx2和OC的表達(dá)[28]，增加骨合成；⑧利拉魯肽激活成骨細(xì)胞增殖活動(dòng)中關(guān)鍵且必需的Wnt信號(hào)通路[14]；⑨TPINP由成骨細(xì)胞分泌，是骨形成的標(biāo)志物之一，β-CTX是Ⅰ型膠原的分解產(chǎn)物，提示骨吸收的強(qiáng)弱，高血糖高血脂可能使成骨細(xì)胞代謝發(fā)生障礙，使TPINP和β-CTX均升高。

綜上所述，利拉魯肽廣泛應(yīng)用于2型糖尿病，除了發(fā)揮降糖、調(diào)脂、減重等作用，還可以有效提高2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的骨密度，實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病及骨質(zhì)疏松癥的雙重療效，故可以作為2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的首要用藥，但其作用機(jī)制仍需更深入更大范圍的研究來探討。