周修五 黃 伸 陳 攻 王嘉琳 侯玉昆 潘化平

（南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院1 康復醫(yī)學中心；2 疼痛科；3 運動醫(yī)學科，南京 211100）

骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 是一種年齡依賴性的關(guān)節(jié)退行性疾病，隨著年齡的進展，病變關(guān)節(jié)會逐漸出現(xiàn)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)的功能受限，病人的生活質(zhì)量受到嚴重的影響[1]。增生療法或者再生注射療法，是一種肌肉骨骼疼痛的補充治療方法，其中高滲葡萄糖是常用的注射藥物，已在臨床中應用于膝骨關(guān)節(jié)炎、肱骨外上髁炎、跟腱炎、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等肌骨疼痛損傷性疾病[2,3]，其原理是在疼痛局部注射高滲性藥物，引起局部炎癥反應，促進纖維母細胞增生[4]。在既往的骨性膝關(guān)節(jié)炎高滲葡萄糖注射治療的臨床應用研究中，提示該治療能夠使膝關(guān)節(jié)疼痛得到有效緩解，關(guān)節(jié)功能顯著提高，并且該項治療均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重不良反應及并發(fā)癥[5,6]，但該治療方法的臨床應用尚無普遍性共識，也缺乏隨機、雙盲的高質(zhì)量臨床試驗研究。超聲引導下膝關(guān)節(jié)穿刺注射治療為關(guān)節(jié)腔注射治療的常用方法之一，可視化超聲技術(shù)能夠?qū)x上囊等解剖結(jié)構(gòu)進行準確定位，實時觀察穿刺針的位置以及藥液注入的過程，彩色多普勒可以顯示穿刺路徑附近的血管、神經(jīng)，依此設(shè)計相對安全的穿刺路徑，提高穿刺過程的安全性。因此，本研究探討在超聲引導下的20%葡萄糖注射液在膝骨關(guān)節(jié)炎病人中減輕疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能的有效性。

方 法

1.一般資料

本研究通過南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院倫理委員會審核(2020-04-042-KO1)。選取2021 年2 月至2021 年8 月，就診于南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院康復醫(yī)學科，符合納入標準的膝骨關(guān)節(jié)炎病人60 例納入本研究，所有入組病人均簽署知情同意書。

納入標準：①根據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南 (2018年版) 》明確診斷為膝關(guān)節(jié)炎[7]，Kellgren-Lawrence(K-L)分級[8]為I-III 級；②初次就診以膝關(guān)節(jié)疼痛，視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)[9]評分在4～6 的病人；③基礎(chǔ)治療及口服藥物治療1 周，疼痛癥狀緩解不明顯病人，VAS 評分仍≥3。

排除標準：①研究前6 個月內(nèi)有外傷或其他膝關(guān)節(jié)疾病史（如半月板損傷、膝關(guān)節(jié)韌帶損傷、局部感染和代謝性骨?。?；②注射部位附近或全身感染者；③懷孕或哺乳期、研究時服用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥或佩戴支架的病人；④出血障礙；⑤疼痛性質(zhì)尚不明確，有精神心理障礙；⑥雙側(cè)膝關(guān)節(jié)炎。

2.治療方法

本研究為隨機對照試驗研究。

樣本量計算：假設(shè)第I 類錯誤α = 0.10，檢驗效能1-β = 0.80，總體均數(shù)之差δ = 0.10 總體標準差σ = 1，雙側(cè)檢驗，兩組人數(shù)比為1:1，計算出每組30 例的樣本量。

符合入組標準60 例病人登記入組并簽署書面知情同意書后，根據(jù)計算機生成的隨機數(shù)字表，隨機分為A 組和B 組，每組30 例。

兩組病人入組后完善術(shù)前溝通簽字及術(shù)前準備，進行超聲引導下膝關(guān)節(jié)注射治療。采用GE LOGIQ E彩色多普勒超聲診斷儀，所用探頭主要為高頻線陣探頭。病人取仰臥位，輕度屈髖屈膝，選取由外向內(nèi)平面內(nèi)進針法，穿刺區(qū)消毒鋪巾；超聲掃及髕上股四頭肌肌腱短軸，顯示髕上囊。在超聲引導下，確認位置無誤且回抽無血后，緩慢推注預先配制好的治療藥物。A 組膝關(guān)節(jié)內(nèi)緩慢注射20%葡萄糖10 ml，由50%葡萄糖注射液2.5 ml（湖北科倫藥業(yè)有限公司20 ml:10 mg）和10%葡萄糖注射液7.5 ml（四川科倫藥業(yè)股份有限公司500 ml:50 mg）配制。B 組膝關(guān)節(jié)內(nèi)緩慢注射玻璃酸鈉注射液（山東博士倫福瑞達制藥有限公司 2.5 ml:25 mg）2.5 ml。

兩組病人均采用同樣的方法分別在第2、3 周進行第2 次和第3 次注射治療。療程結(jié)束后，分別于1 個月、3 個月、6 個月復查膝關(guān)節(jié)X 線片，同時完善VAS 評分、膝關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分 (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, WOMAC)。

3.療效評估

參與膝關(guān)節(jié)功能評估的康復治療師對病人的基線信息和治療情況不知情。參與實施治療的護士與醫(yī)師只了解研究中使用的藥物信息，但對治療對象的分組情況不知情。參與研究的放射科醫(yī)師不知道研究的問題。

臨床癥狀及療效評價：①采用VAS 評分評估主觀疼痛強度，經(jīng)過詳細解釋后，病人在標尺上標出的自己疼痛相應的位置，該標尺為從0 分（無痛）到10 分（劇烈疼痛）的10 cm 標尺，根據(jù)刻度值來記錄疼痛得分；②WOMAC 評分：膝關(guān)節(jié)功能通過問卷調(diào)查的形式進行，包括疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能自主評價三個維度。有17 個項目，總分96 分，得分越高，提示關(guān)節(jié)功能越差。以上檢查及評估均由工作5 年以上的資深臨床醫(yī)師和治療師完成。在基線訪視時所有病人均完成膝關(guān)節(jié)正側(cè)位數(shù)字化X 射線檢查。

4. 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以平均值（標準差）表示，分類變量以數(shù)字和百分比表示。中位數(shù)和四分位距表示非正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)。Kolmogorov-Smirnov 檢驗判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。在正態(tài)分布的情況下，計量資料的組間比較使用獨立樣本t檢驗，否則進行Mann-Whitney U檢驗，組內(nèi)比較使用配對t檢驗。計數(shù)資料應采用卡方檢驗。P＜ 0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義，檢驗功效設(shè)定為80%。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

在初次就診后進行篩查，初篩合格的88 例病人中，23 例根據(jù)排除標準排除，5 例拒絕參與試驗，合格的60 例病人被隨機選取為入組病人（見圖1）。入組病人詳細記錄一般信息，包括現(xiàn)病史、合并癥和既往史等。此外，還詳細記錄了包括鎮(zhèn)痛藥在內(nèi)的藥物使用史。膝關(guān)節(jié)查體包括有無畸形、有無壓痛、有無皮溫升高、膝關(guān)節(jié)主動和被動活動度，以及下肢的肌力、感覺等檢查。完善膝關(guān)節(jié)的疼痛VAS 評分、WOMAC 評分[10]。

圖1 試驗病人入組流程圖

本研究共納入膝骨性關(guān)節(jié)病人60例，男性17例，女性43 例，兩組病人的性別、年齡、病程、體重指數(shù) (body mass index, BMI)、VAS 評分、WOMAC 評分、K-L 分級比較差異均無統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 兩組病人基線資料比較

2.兩組病人治療結(jié)束后評分的組內(nèi)比較

兩組病人在治療結(jié)束后6 個月，VAS 評分、WOMAC 評分均較入組時下降，且治療前后的評分差異均有顯著性意義（P＜ 0.05，見表2、圖2、圖3）。

圖2 兩組病人治療前后VAS 評分變化*P ＜ 0.05，與B 組相比

圖3 兩組病人治療前后WOMAC 評分變化*P ＜ 0.05，與B 組相比

表2 治療結(jié)束后評分的組內(nèi)比較

3.兩組病人治療結(jié)束后不同時間點評分的組間比較

兩組病人在治療結(jié)束后1 個月、3 個月、6 個月，VAS 評分、WOMAC 評分均有顯著性下降，但A 組VAS 評分下降更為顯著，而治療結(jié)束后6 個月，兩組病人的WOMAC 評分差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 治療后不同時間點評分的組間比較

討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎 (knee osteoarthritis, KOA) 是膝關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的慢性損傷，關(guān)節(jié)組織破壞與修復動態(tài)平衡受到破壞所導致的一系列病理生理改變，也是發(fā)病率、致殘率最高的OA 之一。我國13 億人口中，癥狀性KOA 病人近1.1 億[11]。目前臨床治療以對癥緩解疼痛、改善癥狀為主，臨床中尚無能夠逆轉(zhuǎn)其病理過程的藥物[12]。

玻璃酸鈉早在1974 年[13]開始報道應用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA，國內(nèi)外已廣泛應用，治療效果雖然存在爭議，但多數(shù)研究認為有效，可以提高關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸含量，保護關(guān)節(jié)軟骨，具有一定的抑制炎癥、緩解疼痛的作用[14]。

高滲葡萄糖對KOA 的治療作用，目前機制尚不完全明確。有研究提示可提高組織滲透壓和葡萄糖利用率，促進軟骨細胞增殖及細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，具體的作用機制尚不明確。Eslamian 等[15]在一項針對24 名女性KOA 病人膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射20%葡萄糖8 ml + 1%利多卡因2 ml，每周1 次，共3次的研究結(jié)果顯示，治療后病人的VAS 評分、膝關(guān)節(jié)活動度評分、WOMAC 評分均有明顯改善。Sert等[16]在一項前瞻性隨機對照試驗中，66 例病人被分為高滲葡萄糖組、生理鹽水組，以及陰性對照組，前兩組分別在0 周、3 周和6 周關(guān)節(jié)內(nèi)注射高滲葡萄糖和生理鹽水，第18 周時，高滲葡萄糖組相較于后兩組，VAS 評分、WOMAC 評分均有明顯改善。在一項系統(tǒng)性回顧和Meta 分析的文章中，Wee 等[17]納入11 篇文章分析提示，KOA 的高滲葡萄糖的注射治療對疼痛具有潛在的益處，這種治療是安全的，可考慮用于替代選擇有限的病人，如糖尿病病人、拒絕使用激素類藥物的病人。

本研究中的受試者在治療結(jié)束6 個月后，兩組膝關(guān)節(jié)功能和疼痛均有改善，雖然治療效果的組間比較差異無統(tǒng)計學意義，但20%葡萄糖組結(jié)果優(yōu)于玻璃酸鈉組：治療后疼痛評分、WOMAC 評分均優(yōu)于玻璃酸鈉組，并且20%葡萄糖組癥狀減輕較快且具有一定的持續(xù)性，治療效果相對穩(wěn)定。但本研究樣本量較小，隨訪觀察時間短，未來需要多中心、大樣本、長期隨訪的研究。

20%葡萄糖與玻璃酸鈉關(guān)節(jié)內(nèi)注射均能夠緩解疼痛、抑制炎癥過程，但相較于其他常用的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物，如玻璃酸鈉、糖皮質(zhì)激素、富集血小板血漿、醫(yī)用三氧等[18,19]，高滲葡萄糖具有安全、經(jīng)濟、無特殊禁忌等優(yōu)點，能夠有效增加適用人群，降低醫(yī)療花費，提高治療效果，且具有改善關(guān)節(jié)微環(huán)境的潛在作用。未來需要進一步大樣本量、長期研究來觀察高滲葡萄糖治療KOA的遠期治療效果。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。