張 慧 張 贊 覃麗酈

廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所/國家藥品監(jiān)督管理局中藥材質(zhì)量監(jiān)測與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530021

天王補(bǔ)心丸是中醫(yī)經(jīng)典名方，主要用于滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)心安神，目前收載于《中國藥典》[1]一部，由丹參、當(dāng)歸、石菖蒲、黨參、茯苓、五味子、麥冬、天冬、地黃、玄參、制遠(yuǎn)志、炒酸棗仁、柏子仁、桔梗、甘草、朱砂16味中藥組成。該方源遠(yuǎn)流長，現(xiàn)存最早記載見于《敦煌殘卷》；首次命名“天王補(bǔ)心丹”記載于宋代楊士瀛《仁齋直指方論》；又見于宋代的《太平圣惠方》“圣惠補(bǔ)心菖蒲丸”和《圣濟(jì)總錄》“圣濟(jì)平補(bǔ)石菖蒲丸”，各方均有不同，后世醫(yī)者根據(jù)藥性和臨床實(shí)踐，不斷調(diào)整發(fā)展為現(xiàn)今通用方[2]。該方療效顯著，應(yīng)用范圍廣，文章將從化學(xué)成分、藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用方面對其綜述，為其深入研究和藥物開發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

中藥復(fù)方是不同藥物按配比組成的多成分化學(xué)組合體，通過多通道的遞送和吸收以及對體內(nèi)多靶點(diǎn)的變化和病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，來達(dá)到治療作用[3]?；瘜W(xué)成分的研究和活性物質(zhì)的確定是中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制和臨床有效性的基礎(chǔ)。天王補(bǔ)心丸由多種中藥組成，化學(xué)成分復(fù)雜，大部分研究集中于其單味中藥，各味中藥所含化合物種類見表1。

表1 天王補(bǔ)心丸中各味中藥主要化合物種類

目前對天王補(bǔ)心丸的整體化學(xué)成分和活性物質(zhì)研究較少，主要從質(zhì)量控制方面采用HPLC法測定天王補(bǔ)心丸中酸棗仁皂苷A[19]、丹酚酸B[20-21]、丹參素[22-23]、梓醇[24]、細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷[25]、哈巴俄苷與肉桂酸[26]及五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素6種木脂素成分含量[27]，以上化合物結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。

2 藥理作用

2.1 補(bǔ)血作用 血虛為中醫(yī)學(xué)常見癥候，是血液不足及其濡養(yǎng)功能減退的病理狀態(tài)，可出現(xiàn)全身或局部失榮、失養(yǎng)及功能活動衰退等虛弱癥狀[28]。西醫(yī)學(xué)貧血與中醫(yī)血虛證有密切聯(lián)系，臨床表現(xiàn)為血液中紅細(xì)胞總量不能滿足生理需要，即血紅蛋白濃度低于標(biāo)準(zhǔn)值，主要由于急慢性失血、鐵不足、營養(yǎng)素缺乏等原因造成，在中藥治療血虛證的藥理實(shí)驗(yàn)中，常采用失血法、化學(xué)法、溶血法、輻射法等建立血虛動物模型[29]。李雪梅等[30]對失血性血虛小鼠，連續(xù)灌胃天王補(bǔ)心丸7 d后，血虛模型小鼠外周血中HB、RBC的含量明顯增加；對腹腔注射環(huán)磷酰胺造成化學(xué)損傷性血虛模型小鼠，灌胃天王補(bǔ)心丸 10 d后，小鼠外周血中WBC數(shù)量得到一定的恢復(fù)。天王補(bǔ)心丸藥方中當(dāng)歸為主要補(bǔ)血藥物，當(dāng)歸多糖為其主要化學(xué)成分，毛宇等[31]認(rèn)為，當(dāng)歸多糖通過影響造血干細(xì)胞、全血細(xì)胞、造血微環(huán)境和細(xì)胞凋亡等，促進(jìn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、骨髓基質(zhì)細(xì)胞等血液細(xì)胞生成和造血生長因子釋放，從而提高造血功能。造血干細(xì)胞分化過程如圖2所示。

圖1 天王補(bǔ)心丸中化合物分子結(jié)構(gòu)圖

圖2 造血干細(xì)胞分化圖

2.2 鎮(zhèn)靜安神作用 失眠是一種認(rèn)知障礙導(dǎo)致的疾病，通常指入睡困難、睡眠時間不足、深度不夠或頻度過短、早醒及睡眠質(zhì)量差等，已嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量和身體健康[32]。中醫(yī)藥由于療效顯著、副作用少在失眠的防治中日益顯著[33]。對鎮(zhèn)靜催眠藥物的臨床前評價常通過應(yīng)激(限制活動、輕度電擊等)、特殊環(huán)境(噪聲、低溫、低壓低氧等)、藥物(咖啡因、對氯苯丙氨酸、酒精等)建立動物失眠模型[34]。李雪梅等[35]通過注射L-甲狀腺素鈉造成陰虛模型小鼠，給藥后發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丸對陰虛小鼠的自主活動有一定抑制作用；利用戊巴比妥鈉催眠，給藥后發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丸對戊巴比妥鈉的閾下催眠劑量和催眠劑量均有一定的協(xié)同作用，可縮短催眠劑量下小鼠睡眠潛伏期、延長小鼠睡眠時間。李延利等[36]在恒溫、恒濕、自動光控和電磁屏蔽實(shí)驗(yàn)條件下，采用大鼠皮層腦電描記方法，對連續(xù)灌胃給藥天王補(bǔ)心丸(1.62 g生藥/kg)7 d的大鼠進(jìn)行8 h的腦電描記和電刺激，計算給藥前后失眠大鼠睡眠四個時相，結(jié)果給藥組大鼠覺醒時間明顯減少，睡眠總時間延長，主要表現(xiàn)為慢波睡眠Ⅱ期和快動眼睡眠延長。

2.3 抗焦慮作用 焦慮癥是一種神經(jīng)癥，主要表現(xiàn)為焦慮、緊張、恐慌等不安情緒，具有持續(xù)和反復(fù)發(fā)作的特征，目前治療焦慮的主要藥物為苯二氮卓類、β-腎上腺素受體阻滯劑等化學(xué)藥，但不良反應(yīng)明顯，因此新的研究熱點(diǎn)集中在多組分和多靶點(diǎn)的中藥[37]。研究者常建立可測量焦慮情緒水平的非條件化(行為性、社會行為、恐懼行為、新奇抑制攝食、咬木塞等實(shí)驗(yàn))和條件化(操作條件沖突、Vogel飲水沖突、電擊探頭埋藏、小鼠四板、應(yīng)激誘導(dǎo)超聲波等實(shí)驗(yàn))，僅建立焦慮反應(yīng)(應(yīng)激焦慮、藥物誘導(dǎo)、遺傳)的大小鼠動物模型以及非人靈長類動物焦慮模型用于評價抗焦慮藥物[38]。天王補(bǔ)心丸中的丹參、五味子、酸棗仁、石菖蒲均有較好的抗焦慮作用[37]。肖青青等[39]利用不確定性空瓶應(yīng)急法和水環(huán)境站臺睡眠剝奪法建立廣泛性焦慮心陰虧虛證大鼠模型，給藥后發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丸組與模型組比較，行為學(xué)中各時間點(diǎn)OE%值、OT%值、水平運(yùn)動、垂直運(yùn)動均升高，生命體征中收縮壓升高以及心率、呼吸、肛溫均降低，海馬GR mRNA表達(dá)水平均升高，表明天王補(bǔ)心丸明顯改善了模型中廣泛性焦慮心陰虧虛大鼠的焦慮癥狀及心陰虧虛狀況。

2.4 改善腦微循環(huán)作用 血液循環(huán)最根本的功能是進(jìn)行血液和組織之間的物質(zhì)交換，主要意義在于保證機(jī)體的新陳代謝正常運(yùn)行，而微循環(huán)是其中重要一環(huán)，是指微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，由直徑小于20 μm的微血管組成[40]，微循環(huán)模式如圖3所示。微循環(huán)障礙會造成炎癥和循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病產(chǎn)生，從而影響身體機(jī)能。研究者通過建立腸系膜、耳蝸、軟腦膜、心臟等微循環(huán)障礙模型來研究藥物作用[41]，活血化瘀類中藥能干預(yù)微循環(huán)障礙，并較好改善多器官功能障礙綜合征[42]，其中天王補(bǔ)心丸中的丹參為主要活血化瘀中藥之一，在治療微循環(huán)障礙方面有良好效果[43]。劉萍等[44]利用高分子葡聚糖造成大鼠實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙模型，給藥后發(fā)現(xiàn)天王補(bǔ)心丸組在60 min內(nèi)微動靜脈管徑顯著增加，軟腦膜微血管中血流速度于5 min后基本恢復(fù)正常，顯著減輕紅細(xì)胞聚集指數(shù)和改善全血黏度。

圖3 微循環(huán)模式圖

2.5 改善記憶作用 學(xué)習(xí)記憶是人體生理中多個系統(tǒng)、環(huán)節(jié)和因素參與的復(fù)雜過程，學(xué)習(xí)記憶障礙為臨床常見病癥，由病理、生理性和情境性原因引起，嚴(yán)重影響人們的生活[45]?，F(xiàn)代科學(xué)研究主要利用嚙齒類動物從生理性衰老、腦血管病等方面進(jìn)行藥物研究，如通過D-半乳糖、D-半乳糖合并雙側(cè)海馬損毀、PS1/APP、腦缺血再灌注、結(jié)扎總動脈復(fù)合低氧、慢性腦缺血等制造大小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型[46]。天王補(bǔ)心丸中的遠(yuǎn)志和石菖蒲為治療老年性癡呆的核心藥物，具有明顯改善記憶的功能[47]。李雪梅等[48]利用皮下注射亞硝酸鈉溶液建立小鼠記憶鞏固障礙模型、腹腔注射東莨菪堿建立小鼠記憶獲得障礙模型，通過水迷宮法和避暗試驗(yàn)觀察小鼠行為，連續(xù)給藥14 d，結(jié)果天王補(bǔ)心丸高、低劑量組的登臺時間分別為(45.2±12.8)s、(49.6±16.5)s，錯誤次數(shù)分別為(2.5±0.9)次、(2.7±0.9)次，較模型組均顯著縮短了小鼠上岸時間和減少了錯誤次數(shù)。天王補(bǔ)心丸高劑量組進(jìn)入暗室的潛伏期為(24.9±19.4)s，錯誤次數(shù)為(2.4±0.9)次，較模型組顯著延長了潛伏期和減少了錯誤次數(shù)，表明天王補(bǔ)心丸對小鼠記憶鞏固和獲得障礙均有一定的改善作用。

3 作用機(jī)制

3.1 對單胺類遞質(zhì)的影響 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要有腎上腺素(EPI)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)[49]，其中5-HT在睡眠過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[50]。李海靜等[51]利用大鼠腹腔注射對氯苯丙氨酸建立少寐大鼠模型，通過HPLC測定大鼠下丘腦、海馬、紋狀體及中縫核中待測遞質(zhì)含量，結(jié)果給藥后天王補(bǔ)心丸全方組的中縫核單胺類遞質(zhì)5-HT(0.390±0.020)μg/g、5-HIAA(0.463±0.022)μg/g較模型組5-HT(0.285±0.023)μg/g、5-HIAA(0.295±0.029)μg/g顯著升高；天王補(bǔ)心丸全方組的下丘腦中5-HT(0.203±0.016)μg/g、海馬中5-TH(0.167±0.014)μg/g、紋狀體中5-HT(0.139±0.012)μg/g均較模型組5-HT顯著升高。表明天王補(bǔ)心丸的催眠機(jī)制可能與各腦區(qū)及核團(tuán)內(nèi)的5-HT釋放有關(guān)。李雪梅等[48]利用皮下注射L-甲狀腺素鈉溶液建立陰虛模型小鼠，通過HPLC法測定小鼠腦中兒茶酚胺類遞質(zhì)NA、DA的含量，連續(xù)給藥6 d，于末次給藥后1 h處死小鼠取腦測定，結(jié)果天王補(bǔ)心丸組(0.81 g/kg)的NA、DA含量分別為(323.9±103.9)ng/g、(708.4±78.2)ng/g，較模型組顯著降低。

3.2 對氨基酸類遞質(zhì)的影響 人體內(nèi)存在各種氨基酸，其中一些小分子氨基酸作為神經(jīng)遞質(zhì)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)，包括腦部的功能調(diào)節(jié)和血液循環(huán)，起興奮作用的有谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)，起抑制作用的有甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)[52]。劉萍等[53]利用微透析技術(shù)對大鼠紋狀體取樣，通過OPA柱前衍生化和反相HPLC-FLD法測定腦內(nèi)抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，給藥平衡60 min后每隔12 min透析取樣，結(jié)果天王補(bǔ)心丸組大鼠腦中甘氨酸、γ-氨基丁酸含量于給藥后約2 h達(dá)到高峰，分別為(2.89±0.66)g/L、(3.11±0.76)g/L，較生理鹽水組顯著升高。表明天王補(bǔ)心丸安神作用可能與增加失眠大鼠腦組織的γ-氨基丁酸，抑制神經(jīng)的興奮性有關(guān)。

3.3 對激素及受體基因表達(dá)的影響 激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞合成并分泌到血液的化學(xué)物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)各種組織細(xì)胞的代謝活動來影響生理活動。肖青青等[54]采用不確定性空瓶應(yīng)激法和水環(huán)境小站臺睡眠剝奪法建立病癥結(jié)合心陰虧虛廣泛性焦慮(GAD)大鼠模型，通過酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮(CORT)含量，實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法(real-time PCR)測定下丘腦CRH RⅠ mRNA及CRH RⅡ mRNA表達(dá)水平，連續(xù)給藥21 d后，結(jié)果天王補(bǔ)心丸組CRH、ACTH、CORT濃度分別為(15.92±0.92)pg/mL、(5.95±0.76)pg/mL、(1.36±0.16)ng/mL，CRH RⅠ mRNA表達(dá)水平為1.12±0.24(2-△△CT)，較模型組顯著降低，而CRH RⅡ mRNA表達(dá)水平較模型組無顯著差異。表明天王補(bǔ)心丸可降低下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸相關(guān)激素濃度，抑制HPA軸過度亢進(jìn)。

3.4 對酶及蛋白表達(dá)的影響 酶是由活細(xì)胞產(chǎn)生，具有高效特異催化作用的蛋白質(zhì)，體內(nèi)代謝控制大多通過對酶活性的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。糖原合酶激酶 3β(GSK3β)可以調(diào)節(jié)大腦促炎因子釋放，在神經(jīng)性和精神疾病中發(fā)揮著重要作用[55]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)能促進(jìn)和維持神經(jīng)發(fā)育分化，與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能和焦慮等情緒障礙有密切聯(lián)系[56]。王玉露等[57]采用慢性不可預(yù)知應(yīng)激實(shí)驗(yàn)(CUS)建立抑郁癥小鼠模型，通過蛋白免疫印跡法(western blot)利用β-肌動蛋白(β-actin)測定海馬組織中GSK3β磷酸化及BDNF表達(dá)的變化，采用Image J軟件測定目的蛋白與內(nèi)參蛋白的灰度值比值表示相應(yīng)蛋白的相對表達(dá)量，連續(xù)給藥28 d后，結(jié)果天王補(bǔ)心丸高、中、低劑量組小鼠海馬中p-GSK3β/β-actin分別為0.70±0.03、0.81±0.07、0.69±0.11，BDNF/β-actin分別為0.76±0.05、0.84±0.04、0.83±0.10，較模型組明顯升高，表明天王補(bǔ)心丸抗抑郁作用機(jī)制與上調(diào)海馬GSK3β磷酸化及BDNF的蛋白表達(dá)有關(guān)。以上藥理作用及其作用機(jī)制匯總?cè)鐖D4所示。

圖4 天王補(bǔ)心丸藥理作用和作用機(jī)制圖

4 臨床應(yīng)用

4.1 治療失眠癥 在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》失眠的中醫(yī)辨證中，虛證多為心脾兩虛、心虛膽怯、陰虛火旺，實(shí)證多為心火熾盛、肝郁化火、痰熱內(nèi)擾[58]。天王補(bǔ)心丸對各種失眠癥狀均有較好療效。周冰峰等[59]將96例2型糖尿病陰虛型失眠癥患者隨機(jī)分為兩組,治療組予天王補(bǔ)心丸與對照組予阿普唑倫分別治療14 d后，治療組失眠療效的總有效率為91.67%，與對照組總有效率89.58%相比無顯著性差異。韓永強(qiáng)等[60]將124例腦卒中后失眠患者隨機(jī)分為兩組，治療組予天王補(bǔ)心丸與對照組予安定片分別治療1個月后，結(jié)果治療組AIS總分為(5.6±4.7)分，與對照組(5.2±4.5)分相比無顯著性差異，治療組失眠癥總有效率為81.7%，與對照組總有效率85.9%相比無顯著性差異。黃陳敏等[61]將68例心腎不交型失眠患者分為兩組，觀察組予天王補(bǔ)心丸合交泰丸與對照組予艾司唑侖片分別服用4周后比較，結(jié)果觀察組總有效率為82.4%高于對照組的67.6%。薛峰等[62]采用至靈膠囊配合天王補(bǔ)心丸對80例陰血虧虛型失眠癥患者治療28 d后，總有效率達(dá)83.52%。沈建平等[63]對36例陰虛內(nèi)熱型失眠患者采用天王補(bǔ)心丸治療30 d后，總有效率為83.3%。王峰等[64]對120例失眠癥患者就天王補(bǔ)心丸不同服藥方法的療效進(jìn)行了研究，經(jīng)4周療程后，結(jié)果臨睡前服用2丸的中醫(yī)證候顯效率(63.3%)和總有效率(85.0%)均優(yōu)于早晚各服1丸。方慶霞等[65]將64例心腎不交型圍絕經(jīng)期失眠患者分為兩組，治療組予天王補(bǔ)心丸聯(lián)合穴位埋線和對照組予艾司唑侖片治療4周后，兩組總有效率無顯著差異，但治療組的睡眠質(zhì)量和日間功能障礙方面優(yōu)于對照組。丁志毅[66]對32例陰虛火旺型失眠癥患者采用針刺聯(lián)合天王補(bǔ)心丸治療4周后，結(jié)果有效率達(dá)90.63%，療效明顯優(yōu)于單純使用天王補(bǔ)心丸(有效率為65.63%)。

4.2 治療心臟疾病 心臟疾病包括心肌病、心包炎、瓣膜性心臟病、傳導(dǎo)系統(tǒng)和自主神經(jīng)異常，臨床常出現(xiàn)心悸、胸痛、呼吸困難等癥狀[67]。天王補(bǔ)心丸在治療心肌病、心律失常、心臟神經(jīng)官能癥等方面有較好療效。張文麗等[68]將70例氣陰兩虛型糖尿病性心肌病患者分為兩組，治療組予天王補(bǔ)心丸加味和對照組予依那普利，同時兩組靜脈滴注能量合劑及脈絡(luò)寧注射液并口服消渴丸，治療30 d后檢測心肌酶譜(AST、LDH、CK、CK-MB)變化，結(jié)果治療組明顯降低指標(biāo)，總有效率為92.43%，較對照組總有效率80.00%有顯著差異。董川[69]在觀察中醫(yī)治療心律失常的臨床療效中，對60例慢性心力衰竭患者采用天王補(bǔ)心丸治療，24 h動態(tài)心電圖測試心率，結(jié)果總有效率為71.67%。馮思穎等[70]在總結(jié)李思寧治療心臟神經(jīng)官能癥臨床經(jīng)驗(yàn)時指出心腎陰虛型可予天王補(bǔ)心丹加減滋養(yǎng)心腎治療，若虛火內(nèi)擾可合黃連阿膠湯。

4.3 其他 根據(jù)藥方組成和應(yīng)用特點(diǎn)，天王補(bǔ)心丸在治療口腔潰瘍、更年期綜合征、便秘、早泄、抑郁癥等方面取得了滿意療效。周雯等[71]對45例復(fù)發(fā)性口腔粘膜潰瘍病患者采用天王補(bǔ)心丸合逍遙丸治療10 d，結(jié)果總有效率為93.3%。魯黎玉[72]將54例復(fù)發(fā)性口瘡患者分為兩組，治療組予天王補(bǔ)心丸和對照組予復(fù)合維生素B、維生素C治療12周后，結(jié)果治療組總有效率為92.59%，療效優(yōu)于對照組的66.67%，并發(fā)現(xiàn)對心脾積熱及陰虛內(nèi)熱證型患者效果好。賀萍生等[73]將90例更年期綜合征患者分為兩組，治療組予天王補(bǔ)心丸合知柏地黃丸和對照組予谷維素維生素E膠囊、維生素B6和維生素B1片治療3個月后，結(jié)果治療組總有效率為95.6%，較對照組總有效率68.9%有顯著差異。郭素芬[74]對16例冠心病PCI術(shù)后老年人便秘患者采用天王補(bǔ)心丸治療，結(jié)果總有效率為93.8%。賓彬等[75]對50例早泄患者采用知柏地黃丸和天王補(bǔ)心丸治療30 d后，結(jié)果總有效率達(dá)96%。張曉絲等[76]在從心論治抑郁癥中，對心腎不交、陰虛火旺型抑郁癥，予天王補(bǔ)心丹和六味地黃丸治療。

5 小結(jié)

天王補(bǔ)心丸為常用的安神類中成藥，方中生地黃為血分之要藥，用量最大，因清熱滋陰，除煩生津，入腎經(jīng)心經(jīng)，而為君藥；茯苓健脾；酸棗仁補(bǔ)益心肝陰血；甘草益氣調(diào)和；朱砂善清心火；麥冬養(yǎng)陰生津；五味子寧心安神[77]。各藥味依君臣佐使之法，整體協(xié)同發(fā)揮最大藥效。要確保制劑質(zhì)量，應(yīng)從整體控制，提高專屬性鑒別，加強(qiáng)多成分分析[78]。目前在質(zhì)量控制研究上，除《中國藥典》規(guī)定項目外，還從薄層鑒別、功效明確成分含量測定、指紋圖譜等全面評價，更好地控制質(zhì)量[79]。同時需要從藥材源頭、生產(chǎn)過程建立質(zhì)量追溯體系，以臨床療效為導(dǎo)向，深入開展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和體內(nèi)代謝研究，為天王補(bǔ)心丸的進(jìn)一步開發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善提供依據(jù)。