夏雪園1 孫麥青2

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450002；2.河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)，以鼻癢、陣發(fā)性噴嚏、清涕和鼻塞作為典型癥狀?，F(xiàn)西醫(yī)治療AR以鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥、抗白三烯藥等藥物為主，多為對(duì)癥治療。患者對(duì)于藥物治療后易反復(fù)發(fā)作的癥狀控制不滿意，愿意積極尋求替代療法[1-2]。舌下免疫治療費(fèi)用較高、治療時(shí)間長，且國內(nèi)目前僅有粉塵螨滴劑一種舌下過敏原疫苗可供臨床使用，無法全面覆蓋變應(yīng)原類型[3]，因而難以被多數(shù)患者接受。流行病學(xué)研究表明AR患病率逐年升高[4]，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。對(duì)此，中醫(yī)吸取現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診療技術(shù)與方法，內(nèi)外結(jié)合治療，從調(diào)理體質(zhì)入手，綜合治療?！夺t(yī)學(xué)心悟·卷五》載：“鼻準(zhǔn)屬脾土?！逼馓澨摬粌H容易導(dǎo)致邪滯鼻竅，且影響體質(zhì)，致使機(jī)體易過敏。而現(xiàn)代人們的飲食習(xí)慣、生活工作習(xí)慣以及環(huán)境對(duì)人體的脾臟造成了極大的影響，甚至造成負(fù)擔(dān)。脾氣虧虛，營衛(wèi)氣血生化之源不足，清陽無法滋養(yǎng)清竅，抗邪無力，則出現(xiàn)各種典型癥狀。補(bǔ)中益氣湯健脾益氣、升陽通竅，臨床可調(diào)節(jié)以及增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。臍灸療法屬于中醫(yī)外治法的范疇，臍灸療法可增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，有益氣健脾、扶正祛邪的功效。本研究通過研究臍灸療法聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯治療脾氣虧虛型AR，探討外治與內(nèi)治結(jié)合對(duì)脾氣虧虛型AR的療效及對(duì)炎性因子IL-17、IL-10、TGF-β1的影響，為中醫(yī)藥治療AR提供新的依據(jù)與思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月至2020年8月河南省中醫(yī)院耳鼻喉科就診的AR病例。擬納入80例患者，以15%的脫落與剔除病例計(jì)算，納入92例脾氣虧虛型AR患者。最終統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)共84例。以隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組各42例。對(duì)照組男性20例，女性22例；年齡19～58歲，平均(35.33±10.42)歲；病程1～20年，平均(5.95±4.60)年。觀察組男性18例，女性24例；年齡21～53歲，平均(37.02±8.55)歲；病程1～15年，平均(5.45±4.12)年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015年，天津)》[3]，以下簡稱《指南》。①癥狀：噴嚏、清涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn)2個(gè)或以上，每天癥狀持續(xù)或累計(jì)在1h以上，可伴有眼癢、流淚和眼紅等眼部癥狀。②體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物。③變應(yīng)原檢測：至少一種變應(yīng)原SPT和/或血清特異性IgE陽性。應(yīng)根據(jù)患者典型的過敏病史、臨床表現(xiàn)以及一致的變應(yīng)原檢測結(jié)果而作出AR的診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)·鼻鼽》[5]制定：①可有個(gè)人或家族過敏性疾病史；②突然和反復(fù)發(fā)作的鼻癢、噴嚏、清涕為主要癥狀，部分患者有鼻塞、嗅覺減退、眼睛發(fā)癢、哮喘等癥狀；③鼻粘膜蒼白、淡白、淡紫或紅色，雙下鼻甲水腫，鼻腔內(nèi)可見透明水樣分泌物。

中醫(yī)辨證參照國家技術(shù)監(jiān)督局頒布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[6]制定，具體表現(xiàn)為：脾氣虧虛、鼻竅失充所致鼻塞、鼻內(nèi)癢感、清涕，噴嚏，自汗惡風(fēng)，鼻甲腫脹、色淡白；或伴咽喉部癢感、咳嗽、白粘痰，或眼干癢、流淚；或伴有食少、腹脹、大便溏、神疲、肢體倦怠，或大便稀溏黏滯，舌胖大而有齒痕，頭暈乏力，氣短懶言或舌淡苔白或白膩，脈沉細(xì)或弱。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合AR的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合脾氣虧虛型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③受試者為年齡18～60歲；④患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他嚴(yán)重疾??；②1個(gè)月內(nèi)使用其他治療方式或藥物治療AR；③妊娠期或哺乳期女性患者；④治療期間參與其他藥物臨床試驗(yàn)；⑤臍灸期間禁忌癥：月經(jīng)期、饑餓狀態(tài)、實(shí)熱證、陰虛發(fā)熱、臍部皮膚破損者。

1.4 方法 對(duì)照組：糠酸莫米松鼻噴霧劑噴鼻，默沙東公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥物注冊證號(hào):H20130182，每側(cè)鼻孔2撳(每撳50 μg)，一日1次(總量200 μg)，癥狀被控制后，劑量可減至每側(cè)鼻孔1撳(總量100 μg)。觀察組：①首先制作藥餅，將中藥材(干姜、白術(shù)、肉桂、黃芪、黨參、艾草等)加工成粉，加蜂蜜、溫水調(diào)制成厚度為3 cm、直徑為5 cm左右的圓形藥餅。②病人選取仰臥位，暴露肚臍，進(jìn)行酒精消毒，將藥粉填滿臍部；并將帶孔的艾柱器置在臍部上方，將艾柱器的孔心與患者的臍中心對(duì)準(zhǔn)，在艾柱器內(nèi)平鋪中藥粉；然后，將制作好的藥餅放置于艾柱器內(nèi)，將艾柱放置于藥餅上，從艾柱上端開始點(diǎn)燃，待燃盡后換另一柱，治療時(shí)間控制在30 min。③口服補(bǔ)中益氣湯加減(黨參、黃芪、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡、白術(shù)、甘草、焦三仙各適量)，每日1劑(400 mL)，每次200 mL，2次/d，早晚飯后30 min溫服。兩組均以7 d為1個(gè)療程，治療28 d(4個(gè)療程)后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分[7]：鼻塞、鼻癢、噴嚏、流涕、畏寒肢冷、氣短、面色蒼白、倦怠乏力，按照無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分。②鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量調(diào)查問卷(RQLQ)[8]：總分100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越低。③觀察兩組治療前后的臨床主要癥狀(鼻塞、鼻癢、噴嚏、清涕)及體征(前鼻鏡檢查)按照無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分，積分為各項(xiàng)證候分值之和，癥狀及體征標(biāo)準(zhǔn)參照《指南》[3]。④IL-17、IL-10、TGF-β1的水平。

兩組均于治療前后對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，并觀察治療期間的不良反應(yīng)。

1.6 療效判定 參照《關(guān)于變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》(2004蘭州)[9]：根據(jù)治療前后癥狀與體征計(jì)分的總和，計(jì)算其癥狀及體征減少的百分率(N)，即(尼莫地平法)N=[(治療前總分-治療后總分)/治療前總分]×100%。顯效為臨床癥狀與體征明顯減輕或消失，N≥66%；有效為臨床癥狀與體征均見好轉(zhuǎn)，26%

2 結(jié)果

兩組完成試驗(yàn)84例，共脫落3例，剔除5例。其中對(duì)照組1例因妊娠自動(dòng)終止試驗(yàn)；1例因身體其他疾病原因自動(dòng)終止試驗(yàn)；觀察組1例因調(diào)動(dòng)工作不能完成試驗(yàn)而脫落。3例因未嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行而剔除；2例因依從性較差而剔除。

2.1 兩組治療前后各臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)比較分析 治療前兩組的各臨床癥狀(鼻塞、鼻癢、噴嚏、清涕)、體征、中醫(yī)證候積分、RQLQ評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組各臨床癥狀均較治療前改善(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后各臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后血清IL-10、IL-17、TGF-β1的比較 治療前，兩組的IL-10、IL-17、TGF-β1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組的IL-10均較治療前下降(P<0.05)；IL-17、TGF-β1均較治療前升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-17、IL-10、TGF-β1的比較

2.3 兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為80.95%，觀察組總有效率為95.24%，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 治療后3個(gè)月內(nèi)隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組臨床療效比較

表4 兩組治療后3個(gè)月內(nèi)隨訪綜合療效比較

2.5 安全性評(píng)價(jià) 在試驗(yàn)過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

AR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,研究[10]表明，Treg/Th17細(xì)胞失衡與AR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。輔助性T細(xì)胞17(Th17)募集炎性細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞浸潤和組織炎性損傷，從而加重病情，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[11]。IL-17作為Th17細(xì)胞主要分泌的炎性細(xì)胞因子，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等在炎癥部位聚集，增加粘液分泌而導(dǎo)致炎癥發(fā)生，它在誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)及引起局部炎性細(xì)胞的浸潤方面發(fā)揮了重要作用[12]。IL-10和TGF-β1作為Treg分泌的發(fā)揮免疫抑制作用的細(xì)胞因子，能夠抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[13-14]，從而抑制Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)?？匪崮姿杀菄婌F劑作為一線用藥的鼻用糖皮質(zhì)激素，主要通過減輕嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞對(duì)鼻黏膜上皮的浸潤，減少炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的生成和釋放，抑制細(xì)胞因子的效應(yīng)，以發(fā)揮抗炎作用[15]。本研究結(jié)果顯示治療后患者血清中IL-17水平顯著降低；IL-10、TGF-β1水平顯著升高，提示治療后紊亂的Treg/Th17再度平衡，通過減少促炎細(xì)胞因子的聚集，抑制機(jī)體異常炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善鼻部癥狀；且本研究結(jié)果顯示觀察組變化程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明臍灸療法聯(lián)合中藥治療可通過調(diào)節(jié)血清中炎性因子IL-17、IL-10、TGF-β1水平，恢復(fù)Treg/Th17細(xì)胞平衡，改善機(jī)體免疫功能。

AR在中醫(yī)稱為“鼻鼽”，本病發(fā)病與肺、脾、腎三臟有關(guān)，多為本虛標(biāo)實(shí)之證?！峨s病源流犀濁·卷二十三》載“鼻為肺竅，外象又屬土”，脾氣虧虛為AR的主要病機(jī)之一。本研究在補(bǔ)中益氣湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，使方藥更加貼合患者癥狀。脾氣健，氣血充沛，清陽升發(fā)，則鼻竅得以濡養(yǎng)。全方共奏健脾益氣，升陽通竅之功[16-17]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[18-19]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯中黃芪中的黃芪多糖、柴胡中的皂苷以及蒼耳子中的蒼術(shù)甙均可通過調(diào)節(jié)炎性因子的釋放而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。“臍為五臟六腑之體，元?dú)鈿w藏之根”，臍朝百脈，調(diào)陰陽，補(bǔ)氣血，溫脾腎。研究[20]表明，臍療可增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，臨床對(duì)于免疫功能失調(diào)疾病，可從臍入手治療。臍療藥物通過臍部較薄的皮膚滲透,激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣,聯(lián)絡(luò)全身脈絡(luò)。據(jù)解剖學(xué)，臍部有豐富的動(dòng)靜脈網(wǎng)，滲透性極佳。臍部對(duì)于藥物刺激或溫度變化的敏感度較高，有利于信息的傳遞[21]。本研究中臍灸療法借助艾火的熱力，透入肌膚，激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣，疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血，以升提陽氣，使機(jī)體的失衡狀態(tài)趨于平衡。

本研究結(jié)果顯示：觀察組臨床療效總有效率為95.24%，對(duì)照組總有效率為80.95%。王亞琴等[22]在觀察三伏貼聯(lián)合鼻敏方防治AR療效上，治療組各臨床癥狀評(píng)分明顯優(yōu)于觀察組，且兩者結(jié)合不僅近期療效好,遠(yuǎn)期預(yù)防復(fù)發(fā)的療效更加顯著。肖潔等[23]在觀察蒼耳子散合麻黃湯加減熏蒸治療AR寒證的有效性中，治療組臨床療效總有效率為97.2%，對(duì)照組為80.6%。本研究與王亞琴、肖潔等學(xué)者的研究結(jié)果比較接近。本研究中觀察組的各臨床癥狀積分改善水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示臍灸療法聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯能夠改善患者的體質(zhì)以及提高患者生活質(zhì)量。本研究以中醫(yī)整體觀為指導(dǎo)，從內(nèi)治與外治結(jié)合入手，在藥物治療的基礎(chǔ)上配合臍灸，有助于宣通鼻竅，驅(qū)邪外出，促進(jìn)患者康復(fù)；且副作用小，安全程度比較理想，有效規(guī)避了西藥治療中患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用，可作為臨床治療AR的替代和輔助治療。

本研究證實(shí)臍灸療法聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯治療AR的臨床療效及能夠改善患者機(jī)體免疫功能，但仍有改進(jìn)之處：研究例數(shù)偏少，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能造成一定的偏差，故在將來可通過擴(kuò)大研究例數(shù)進(jìn)一步觀察；治療周期偏短，未進(jìn)一步對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)控制效果進(jìn)行研究，因此后期應(yīng)延長研究周期并進(jìn)行大樣本的長期隨訪以尋求更加具有參考意義的結(jié)果。