黎 安，秦詩鑫，王國棟，鄭偉康，呂子萌，張 宇

（1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽合肥 230038；2.安徽省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，安徽合肥 230061；3.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽合肥 230031）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是一種嚴重影響中老年患者生活質(zhì)量的慢性退行性疾病，屬中醫(yī)學“痹證”、“痿證”范疇[1]。隨著人口老齡化、日益肥胖及越來越多的關(guān)節(jié)損傷，這一已令人負擔沉重的疾病正變得越來越普遍，目前估計全球有2.5億人受到其影響[2]。根據(jù)中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查數(shù)據(jù)庫（China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS）的研究結(jié)果顯示，我國膝關(guān)節(jié)Kellgren &Lawrence 評分≥2 分，同時伴有膝關(guān)節(jié)疼痛的患病率為8.1%；呈現(xiàn)明顯的地域差異，即西南地區(qū)（13.7%）和西北地區(qū)（10.8%）最高，華北地區(qū)（5.4%）和東部沿海地區(qū)（5.5%）相對較低[3]。與男性KOA 患者相比，女性有更嚴重的影像學表現(xiàn)和癥狀[4]。老年和女性是導致發(fā)生KOA 的重要危險因素，也可能是由于缺乏體育活動、藥物毒性或炎癥細胞因子的影響使之易發(fā)[5]。KOA 的中西醫(yī)治療的方法眾多，但目前尚無一種方法可以完全治愈這種疾病，其治療主要以緩解疼痛、改善功能活動度、延緩病情的進展為主要目標[6]。對于藥物治療KOA，非甾體抗炎藥對治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛有效，但其可能導致嚴重的胃腸道、腎臟和心血管毒性，尤其是對老年人[7]。非藥物治療如運動、減肥、物理治療可以減輕部分患者KOA 的疼痛[8]，改善功能進一步提高其生活質(zhì)量，常用的運動療法包括有氧運動、肌力訓練、水中運動和身心運動等，可根據(jù)患者的情況制定合適的運動療法方案[9]。KOA 的臨床治療指南強調(diào)：應(yīng)通過宣教健康知識、鼓勵適當運動及減肥，而不是推薦使用藥物或手術(shù)來治療KOA 患者。雖然物理療法需要患者的參與和時間投入，但其有著無創(chuàng)、無副作用等優(yōu)勢，而且可能比藥物治療有更持久的益處[10]。

推拿是目前治療KOA 的非藥物療法之一。中國首位推拿國醫(yī)大師李業(yè)甫認為，在KOA的治療中常因筋傷與骨傷并存，進行推拿治療時應(yīng)注重“筋骨并舉，治養(yǎng)并重”，最終達到“氣血以流”的效果，促進膝部不適癥狀改善。隨著中醫(yī)藥發(fā)展，大量關(guān)于推拿治療KOA 的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）已發(fā)表，但通過文獻閱讀后發(fā)現(xiàn)相關(guān)RCT 報告質(zhì)量參差不齊，為后續(xù)相關(guān)研究造成一定的影響。

現(xiàn)通過檢索推拿治療KOA的相關(guān)文獻，提取必要信息后，采用國際公認的臨床試驗報告統(tǒng)一標準（Consolidated Standards of Reporting Trials,CONSORT）聲明2010 版[11]和《Cochrane 干預措施系統(tǒng)評價手冊（第5 版）》[12]來評價本研究所納入的國內(nèi)外推拿治療KOA 的RCT 報告質(zhì)量，為將來研究推拿治療KOA臨床試驗的設(shè)計、實施及結(jié)果的處理等提供參考，為今后推拿進行相關(guān)高質(zhì)量的KOA研究提供改進依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 兩組或多組平行設(shè)計的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 根據(jù)相關(guān)診斷依據(jù)（如西醫(yī)診斷標準、放射學診斷標準和中醫(yī)辨證分型標準）臨床上明確診斷為KOA，且不患有其他可能影響試驗效果的疾病者，如膝部有外傷和手術(shù)史，膝部有腫瘤、結(jié)核、骨髓炎等疾患，嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病、糖尿病及精神類疾患，重度骨質(zhì)疏松患者及有相關(guān)研究藥物過敏史患者等。

1.1.3 干預措施 ①試驗組：某種特殊推拿手法（如柔筋固本手法、夾脛推肘牽膝法及坐位調(diào)膝法等）結(jié)合常規(guī)推拿手法；對照組：常規(guī)推拿手法。②試驗組：采用某種推拿手法；對照組：采用某種藥物治療等。

1.2 排除標準

1.2.1 研究類型 非臨床隨機對照試驗、重復發(fā)表的文獻、個案報道或單臂臨床試驗、研究進展、病例回顧、經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗、綜述、Meta分析、英文相關(guān)試驗研究的Protocol 及無法獲取全部信息的文獻等。

1.2.2 干預措施 試驗組中推拿作為輔助治療手段（如：xx 藥物口服配合推拿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、xx 針刺法配合推拿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎及xx膏摩方配合xx推拿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎）以及其它治療方法配合推拿者；其它不符合納入標準者。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索范圍 中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、Cochrane Library、OVID 數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫。

1.3.2 檢索式 使用主題詞和關(guān)鍵詞綜合檢索的方法，根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的具體情況選擇主題詞、關(guān)鍵詞、篇關(guān)摘、全文等多種檢索范圍以保證檢索的完備性。

1.3.2.1 中文檢索式“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”（OR“膝骨性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝骨關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“退行性膝關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“退行性膝關(guān)節(jié)病”O(jiān)R“膝骨關(guān)節(jié)病”O(jiān)R“增生性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“肥大性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝痹病”）AND“推拿”（“按摩”O(jiān)R“手法”）AND“隨機對照試驗”。

1.3.2.2 英文檢索式(("Knee Osteoarthritis"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis of Knee"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis of the Knee"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis,Knee"[Title/Abstract])AND ("tuina"[Title/Abstract]OR "massage"[Title/Abstract]OR "manipulation"[Title/Abstract]) AND"RCT"[Title/Abstract])。

1.3.3 檢索時間 從2010 年01 月01 日開始，截至2021年01月31日。

1.4 文獻篩選方法 由兩名無利益沖突的研究人員（黎安和秦詩鑫）單獨檢索文獻，使用NoteExpress 3.2 軟件對檢索到的文獻信息進行綜合管理，“查重”并“智能更新”，閱讀題目和摘要，進一步排除不符合納排標準的文獻，剩余文獻下載全文，仔細閱讀全文后進行篩選，根據(jù)納排標準再次進行剔除。當兩名研究人員出現(xiàn)意見分歧時，通過討論或由第三名無利益沖突的研究人員（張宇）進行裁定，確保納入文獻的準確性和統(tǒng)一性。

1.5 報告質(zhì)量評價及信息提取 根據(jù)CONSORT聲明2010版[11]的25項標準和《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊（第5 版）》[12]推薦的偏倚風險評估工具對兩次篩選后的文獻進行質(zhì)量評價，并對各項評價條目的關(guān)鍵信息進行整理。首先在評價前對兩名無利益沖突的研究人員進行關(guān)于評價標準的系統(tǒng)培訓，培訓結(jié)束后隨機選取3 篇文獻進行預測試，以保證兩名研究人員對質(zhì)量評價標準的理解達到較高的一致性，培訓合格后方可進行系統(tǒng)評價。正式評價時，兩位研究人員獨立進行評價，逐個條目對本次納入的文獻分別進行“完全報告”、“部分報告”或“未報告”的評價并交叉校對，意見不統(tǒng)一時，通過討論或由第三名無利益沖突的研究人員進行裁定。參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊，對隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和干預措施實施者的盲法、結(jié)局評價者的盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報告、其它偏倚風險，這7個方面分別給出“高風險”、“低風險”或“不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計方法 運用Microsoft Excel 建立文獻數(shù)據(jù)采集表，包括標題、作者、發(fā)表年份及CONSORT 聲明2010 版條目的相關(guān)內(nèi)容等，利用SPSS 25.0 建立數(shù)據(jù)庫，對兩位研究人員評價后得出的CONSORT 聲明2010 版評價結(jié)果做一致性分析，判定總體評價偏倚情況，當一致性分析結(jié)果較好時，統(tǒng)計并計算每個條目所對應(yīng)的數(shù)量值及其所占百分率，最后得出本次納入文獻的CONSORT聲明2010版評價報告；將偏倚風險相關(guān)信息導入Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的Revman5.3 軟件進行分析處理，得到偏倚風險報告。

2 結(jié)果

2.1 篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻1905篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入24篇RCT，包括中文文獻22 篇，英文文獻2 篇，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻年份分析 本研究中最早的一篇文獻發(fā)表于2012 年，2012～2016 年共有8 篇文獻，而2016～2020 年則有16 篇文獻，占總體納入文獻數(shù)量的2/3，納入文獻年份統(tǒng)計結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻年份統(tǒng)計分布圖

2.3 結(jié)果一致性分析 將兩名研究人員的評價結(jié)果進行斯皮爾曼檢驗，結(jié)果得出相關(guān)系數(shù)為0.841，說明兩位研究人員對所納入文獻的CONSORT聲明2010版評價具有強一致性。

2.4 文獻質(zhì)量評價

2.4.1 偏倚風險評價 通過偏倚風險評估工具，本研究中被評為低風險、不確定及高風險的百分數(shù)分別為44.64%、52.98%及2.38%。（1）隨機序列產(chǎn)生：納入文獻中有5 篇（20.83%）文獻未具體描述隨機方法，只提及“隨機”、“隨機分配”等字樣，評估為不明確；1 篇（4.17%）文獻采用入院的先后順序[13]，評估為高風險；4 篇（16.67%）采用SPSS 軟件產(chǎn)生隨機序列[14-17]，3 篇（12.50%）分別采用SAS軟件、PEMS3.1軟件包及RandA1.0軟件產(chǎn)生隨機序列[18-20]，1 篇（4.17%）由統(tǒng)計學家負責隨機序列[21]，10 篇（41.67%）采用隨機數(shù)字表法，以上均評估為低風險。（2）隨機分配方案隱藏：20 篇（83.33%）文獻未詳細描述分配隱藏方案，評估為不確定；2 篇（8.33%）由統(tǒng)計學家或其助手負責將干預措施分配給各位受試者，再由受試者將干預措施交給實施者[18,21]，2 篇（8.33%）采用密封的信封包裝[20,22]，均評估為低風險。（3）受試者、研究者盲法：20 篇（83.33%）未具體描述方法的實施，偏倚風險評估為不確定；2 篇（8.33%）英文文獻采用雙盲設(shè)計[18,21]，2 篇（8.33%）中文文獻中指出運用信封將干預措施分配給受試者，再由受試者將其交給實施者，最后實施者進行實施[20,22]，均評估為低風險。（4）結(jié)局評價盲法：22 篇（91.67%）未描述是否對結(jié)局評價者實施盲法，評估為不確定；1 篇（4.17%）由其他設(shè)盲的研究助手對結(jié)局指標進行評價[18]，1 篇（4.17%）由杜克大學相關(guān)研究人員對數(shù)據(jù)進行收集和處理[21]，均評估為低風險。（5）不完整結(jié)局報告：1 篇（4.17%）對于試驗組缺失2 例數(shù)據(jù)未進文字記錄及脫落理由的說明，進行了不恰當?shù)膭h除[23]，1 篇（4.17%）A 組患膝數(shù)量增多未予情況說明[17]，均評估為高風險；22 篇（91.67%）文獻中無缺失數(shù)據(jù)或?qū)θ笔?shù)據(jù)進行詳細報告，并說明了數(shù)據(jù)的缺失情況和原因，評估為低風險。（6）選擇性結(jié)局報告：納入文獻2篇（8.33%）英文文獻均進行了注冊，并且可獲得完整的試驗方案，結(jié)局指標均一致[18,21]；22 篇（91.67%）中文文獻對此方面未進行相關(guān)描述，因此對選擇性結(jié)局報告的風險偏倚評估為不確定。（7）其他偏倚風險：1 篇（4.17%）提到一般資料，但只有患者年齡，無病程等記錄，且未說明兩組是否具有可比性[17]，評估為高風險；9 篇（37.50%）文獻通過表格描述基線情況，14 篇（58.33%）通過文字描述基線情況，且均提示具有可比性，評估為低風險。偏倚風險結(jié)果見表1、圖3及圖4。

圖3 偏倚風險圖

圖4 偏倚風險總結(jié)圖

2.4.2 CONSORT 聲明2010 版 根據(jù)CONSORT 聲明2010 版，中文文獻所有條目平均報告率51.72%，英文文獻所有條目平均報告率為75.68%。（1）文題和摘要：通過文題有4 篇[18-19,21-22]文獻能直接識別為隨機臨床試驗（16.67%），余均以臨床療效觀察或臨床研究為題。21 篇（87.5%）文獻的結(jié)構(gòu)式摘要里雖包括試驗方法、結(jié)果、結(jié)論等部分，但普遍在試驗設(shè)計方面未報告，只有1篇（4.17%）文獻對試驗設(shè)計進行了敘述[17]。（2）背景和目的：12 篇（50.00%）文獻描述了開展其研究的科學背景及試驗理由，22 篇（91.67%）文獻提及具體試驗?zāi)康?，如推拿或某一特殊手法結(jié)合常規(guī)推拿治療KOA 的臨床療效觀察[15]，亦有某一特定方法治療KOA 臨床效果較好以此為由進行臨床研究[19]。（3）試驗設(shè)計：有3 篇（12.50%）文獻在正文中對試驗設(shè)計進行了報告[15,18,21]，余均敘述為分成兩組進行療效研究；所納入的文獻均未對開始試驗后其試驗方法的改變及原因作出報告。（4）受試者：23 篇（95.83%）文獻對受試者的診斷標準及納入排除標準詳細報告，且有2篇（8.33%）文獻既有西醫(yī)診斷、放射學診斷及中醫(yī)辨病辨證診斷標準[13,34]；23 篇（95.83%）文獻描述了治療收集的場所和地點信息。（5）干預措施：18 篇（75.00%）文獻詳細描述了治療組推拿治療的細節(jié)，包括治療操作的穴位或部位確定、操作的順序及手法、各處操作時間和每次治療的總時間、治療間隔的時間及整個療程做幾次和該研究一共幾個療程。（6）結(jié)局指標：2 篇（8.33%）文獻報告了預先設(shè)定的主、次要結(jié)局指標及是何時、如何測評的[18,21]，22 篇（91.67%）未完整報告，例如未說明哪些是主、次要結(jié)局指標，只是詳細敘述了結(jié)局指標；所有文獻均未說明試驗開始后是否對結(jié)局指標進行任何更改。（7）樣本量：2 篇（8.33%）文獻對樣本量進行了報告[21,28]，如公式計算，其中1 篇詳細描述了參數(shù)取值；1 篇（4.17%）文獻提及樣本量通過資金預算和后勤保障來確定[18]，其余文獻均未報告樣本量估算。（8）隨機方法：19 篇（79.17%）文獻詳細提及隨機分組方法，如SPSS 軟件、SAS 軟件、PEMS3.1 軟件包及隨機數(shù)字表法。3 篇（12.50%）文獻詳細描述了分配隱藏，由相應(yīng)的統(tǒng)計助手利用密封的信封分配治療方案[20-22]。（9）盲法：2 篇（8.33%）中文文獻對受試者和研究者使用了盲法[20,22]，2 篇（8.33%）英文文獻對受試者、研究者及結(jié)局評價者均設(shè)盲[18,21]；3 篇（12.50%）文獻對干預措施的相似性進行了簡要說明[14,24,27]。（10）統(tǒng)計學方法：2 篇（8.33%）文獻詳細描述了主、次要結(jié)局指標的統(tǒng)計學方法[18,21]，其余文獻均籠統(tǒng)地描述了統(tǒng)計學方法，如運用SPSS 統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫并處理數(shù)據(jù)，何種數(shù)據(jù)運用相應(yīng)的統(tǒng)計方法。1 篇（4.17%）提及了運用Pearson 進行相關(guān)性分析[16]，其余文獻均未報告附加分析的方法。（11）受試者流程及納入結(jié)局分析的例數(shù)：2 篇（8.33%）文獻使用了受試者流程圖[18,21]。（12）招募受試者及基線資料：2 篇（8.33%）文獻提及招募和隨訪時間長短[15,26]，20 篇（83.33%）文獻只描述了招募期或隨訪的時間，2 篇（8.33%）文獻未報告招募或隨訪時間長短[13,20]。無文獻報告試驗中斷或停止。9 篇（37.50%）文獻表格列舉了受試者人口學資料和臨床特征，14 篇（58.33%）文獻未使用表格說明而是采用了文字敘述。（13）結(jié)局和輔助分析：3 篇（12.50%）文獻在結(jié)局指標描述時，對其效應(yīng)估計值和精確性（如95%可信區(qū)間）進行了描述[18,21,23]。（14）嚴重危害和意外效應(yīng)：有5 篇（20.83%）文獻提及試驗過程中出現(xiàn)的不良事件[18,20-22,24]，均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。（15）討論：4 篇（16.67%）文獻報告了試驗局限性，并作出了相應(yīng)的分析[18,21,23-24]；20篇（83.33%）文獻提及試驗結(jié)果被推廣的可能性；13 篇（54.17%）文獻敘述了與結(jié)果相對應(yīng)的解釋，并考慮了其他相關(guān)證據(jù)，但其中11 篇未完整報告。（16）其他信息：2 篇（8.33%）文獻報告了臨床試驗注冊號及完整試驗方案的獲取途徑[18,21]；2 篇（8.33%）文獻詳細敘述了資金的來源并說明了與資助者無利益關(guān)系[18,21]；17 篇（70.83%）文獻說明了試驗的基金來源，但并未詳細描述資助者所起的作用。結(jié)果見表2。

表2 CONSORT 2010 聲明評價納入文獻的報告質(zhì)量結(jié)果

2.5 國內(nèi)外研究對比 因英文文獻的納入數(shù)量僅為2 篇，相對于中文22 篇文獻而言，數(shù)量差異懸殊。由本研究結(jié)果顯示，納入的英文文獻報告質(zhì)量高于中文文獻。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，所納入推拿文獻的診斷納入標準欠統(tǒng)一，絕大多數(shù)采用西醫(yī)診斷標準，而部分文獻卻忽略了中醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證分型。由于推拿學科的特殊性，進行推拿臨床試驗時盲法的實施存在挑戰(zhàn)，但仍須對受試者、研究者及結(jié)局評價者實施盲法，從而有效避免實施偏倚和主觀偏見，提高臨床研究的可信度[37]。推拿臨床試驗背景和具體信息的缺失，不利于其透明性，而且降低了推拿臨床試驗報告的研究質(zhì)量[38]。另外，在本研究中僅有3 篇文獻對樣本量估算進行了相關(guān)敘述。眾所周知，樣本量的估算不僅關(guān)系著研究假設(shè)的科學驗證，同時也與研究經(jīng)費、時間、人力和物力息息相關(guān)[39]。在今后的研究中，研究者應(yīng)努力做到在試驗設(shè)計時運用Power Analysis and Sample Size（PASS）等軟件或公式法等進行樣本量估算，以便提高研究的科學性和實踐便利性[40]。由上述可知，當前推拿治療KOA的RCT報告質(zhì)量總體不高，有較大的提升空間，從兩個方面進行分析：一方面，推拿相關(guān)研究人員未能全面掌握隨機對照試驗研究設(shè)計相關(guān)知識，而研究者的科研思維與科研水平將影響整個試驗的設(shè)計與實施，同時亟需提升報告撰寫能力；另一方面，研究者未能對國際相關(guān)的方法學和報告質(zhì)量評價標準引起足夠的重視，對發(fā)表的RCT 報告關(guān)注度不夠。在設(shè)計隨機對照試驗方案時未按照國際標準執(zhí)行，而后運用國際標準對國內(nèi)已發(fā)表文獻的報告質(zhì)量進行評價時，必然出現(xiàn)文獻報告質(zhì)量較低的局面[37]。針對以上不足，在今后的研究中應(yīng)努力提升科研素養(yǎng)、完善科研方法，不僅要嚴格把控試驗各項環(huán)節(jié)的實施，而且要詳細描述結(jié)局的效應(yīng)大小及其精度，以增加試驗結(jié)果的可信度和論證強度等級[41]，從而進一步提升推拿相關(guān)研究報告質(zhì)量。

作者貢獻:黎安參與文獻篩選、數(shù)據(jù)統(tǒng)計、數(shù)據(jù)處理及文章撰寫；秦詩鑫參與文獻篩選、數(shù)據(jù)統(tǒng)計；王國棟、鄭偉康參與論文部分撰寫，兩位通訊作者呂子萌、張宇對本次研究設(shè)計、研究執(zhí)行與文章撰寫進行指導與修正，所有作者參與文章最終定稿。