張樂(lè) 臧沛溪 高福林 虎鵬娟 張毅○☆

復(fù)發(fā)性拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）發(fā)生在特定的基因組區(qū)域，表現(xiàn)為遺傳物質(zhì)的反復(fù)缺失或重復(fù)，通常表現(xiàn)出可變的表達(dá)能力和不完全的外顯率[1]。17q12微重復(fù)綜合征是染色體17q12拷貝數(shù)變異的一種，該位點(diǎn)基因眾多，可導(dǎo)致多種表型異常，涉及神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)，并影響生長(zhǎng)發(fā)育[2-3]。臨床醫(yī)師可以通過(guò)基因組方法檢測(cè)患者染色體17q12 處的堿基雜合反復(fù)重復(fù)來(lái)明確診斷。目前，17q12微重復(fù)綜合征相關(guān)的常見臨床表現(xiàn)在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告中已有闡述，然而以成年發(fā)病的廣泛腦白質(zhì)改變?cè)趪?guó)內(nèi)外報(bào)告中極為罕見。本文報(bào)告1 例成年起病且以廣泛腦白質(zhì)改變?yōu)橹饕R床特征的17q12 微重復(fù)綜合患者的臨床資料，以期進(jìn)一步為臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷提供參考。

1 臨床資料

患者，男，19 歲，主因“間斷抽搐1 年余，加重伴頭痛2個(gè)月”于2021年5月6日收入甘肅省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂谌朐呵?年余出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失伴肢體抽搐、口吐白沫、呼之不應(yīng)，伴有發(fā)作時(shí)跌倒，無(wú)舌咬傷，持續(xù)數(shù)分鐘可自行緩解，無(wú)明顯發(fā)作誘因，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“癲癇”，予以苯妥英鈉口服治療，患者不規(guī)律服藥，無(wú)好轉(zhuǎn)。4 個(gè)月余前出現(xiàn)頭暈頭痛，伴有乏力，進(jìn)行性加重，并逐漸出現(xiàn)站立及行走不穩(wěn)、吐詞欠清晰，患者反應(yīng)力較患病前明顯下降，并伴有左眼有陣發(fā)“斜視”，口角向右偏斜，自身免疫性腦炎七項(xiàng)檢測(cè)（外院）示血清GQ1b 抗體IgM 陽(yáng)性，腦脊液GQ1b 抗體陰性。入院前患者反應(yīng)遲鈍進(jìn)行性加重，伴有言語(yǔ)不清、行走遲緩，間斷嗜睡，二便失禁，同時(shí)有攻擊傾向。

入院查體：心肺腹未見明顯異常。神經(jīng)科查體：嗜睡，精神差，言語(yǔ)欠流利，查體配合，反應(yīng)力遲鈍，時(shí)間、地點(diǎn)和人物定向力、計(jì)算力、理解力異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，左側(cè)眼球外展位，上、下、內(nèi)視受限，右側(cè)眼球上、下視受限，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱等深，伸舌居中，四肢肌力5 級(jí)，肌張力正常，雙上肢腱反射大致正常，雙下肢腱反射減低，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征陰性，指鼻試驗(yàn)陰性，閉目難立征陽(yáng)性，跟膝脛試驗(yàn)欠配合。

血常規(guī)、生化、自身抗體全套測(cè)定、超聲心動(dòng)圖、腹部超聲未見明顯異常。腦脊液檢查：腦脊液壓力310 mmH2O；腦脊液糖4.61 mmol/L（2.8～4.5 mmol/L），腦脊液總蛋白0.47 g/L（0.15～0.45 g/L）。腦脊液免疫球蛋白IgG 58.90 mg/L。頭顱MR示：右頂葉、雙側(cè)額顳葉、雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)（圖1）。頭顱MRA 未見明顯異常。遺傳病全外顯子組測(cè)序檢測(cè)到可以解釋先證者表型的致病變異：在chr17q12區(qū)域存在約1.4 Mb 片段重復(fù)（wes[hg19]chr17q12(34753814-36104885)X3 1.4Mb 重復(fù)；該變異范圍內(nèi)包含的功能基因：ZNHIT3，PIGW，HNF1B等。甘肅金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)暨病理診斷所）。院內(nèi)予以患者對(duì)癥支持治療，癥狀改善不明顯，出院后繼續(xù)予以抗癲癇及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物對(duì)癥治療。

圖1 頭顱MRI 頭顱大小形態(tài)如常，雙側(cè)大、小腦半球及腦干對(duì)稱;右頂葉、雙側(cè)額題葉、雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)見暈狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，T2-FLAIR呈稍高信號(hào)，較T2WI信號(hào)更明顯。

2 討論

17q12 重復(fù)綜合征是染色體17q12 處的堿基反復(fù)重復(fù)導(dǎo)致染色體畸變的疾病，其約10% 屬于新發(fā)的突變，約90% 的變異遺傳自受表型正?；蛴绊懽钚〉母改竅4]。2006年SHARP等[5]第一次報(bào)告了17q12微重復(fù)綜合征的病例，由于17q12 位點(diǎn)的主要基因包括HNF1B、LHX1 和ACACA等[2]，涉及廣泛的表型譜，且具有高度的表型變異性[6-7]。

研究報(bào)道顯示17q12 重復(fù)綜合征患者特點(diǎn)是智力能力從正常到嚴(yán)重殘疾和其他可變的臨床表現(xiàn)[2]，如全面性發(fā)育遲緩、特殊面容、智力低下、癲癇發(fā)作、肌張力低下、精神行為異常、先心病、內(nèi)分泌系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)異常等[4,6,8]，且癲癇發(fā)作占75%。該病在胎兒時(shí)期通過(guò)產(chǎn)前染色體微陣列分析發(fā)現(xiàn)[9]，其產(chǎn)前超聲可能發(fā)現(xiàn)不同程度的發(fā)育畸形[10]，而多數(shù)患者多在幼年時(shí)期出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育異?；蚓裥袨楫惓?，偶有患者18歲成年以后發(fā)病，由于此綜合征高度的表型變異性，多通過(guò)基因組方法檢測(cè)染色體的拷貝數(shù)變異確診。針對(duì)17q12 綜合征的治療，尚缺乏有效的治療措施，多根據(jù)臨床表型對(duì)癥支持治療。

目前報(bào)道的病例中出現(xiàn)腦白質(zhì)病變的患者少見。BIERHALS 等[11]報(bào)告了1 例有癲癇發(fā)作史的腦室周圍白質(zhì)軟化癥，MITCHELL等[8]也報(bào)告了1例腦室周圍白質(zhì)軟化癥，但廣泛腦白質(zhì)病變的患者鮮有報(bào)道。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥也會(huì)出現(xiàn)精神行為異常，需與本病鑒別，其頭顱MRI正常或提示典型的“蝶翼狀”腦白質(zhì)脫髓鞘征象，基因檢測(cè)可明確診斷[12]。本例報(bào)告患者幼兒時(shí)期無(wú)明顯發(fā)育畸形，心臟、腹腔臟器無(wú)明顯改變，成年發(fā)病，以癲癇起病，隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如言語(yǔ)不利、行走不能、定向力下降及嗜睡、躁狂等精神癥狀，頭顱MR 提示廣泛腦白質(zhì)改變，其遺傳病全外顯子組測(cè)序檢測(cè)示檢測(cè)到可以解釋先證者表型的致病變異，在chr17q12 區(qū)域存在約1.4 Mb 片段重復(fù)。本例患者發(fā)病年齡較晚，既往報(bào)告中多見嬰幼兒時(shí)期起病病例，可能與基因突變的位點(diǎn)及程度不同有關(guān)，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性。并且，該患者有明確的腦白質(zhì)病變的證據(jù)，臨床資料較為完善。本文對(duì)此病例進(jìn)行報(bào)告，有助于提高國(guó)內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)17q12微重復(fù)綜合征的認(rèn)識(shí)，以減少誤診和漏診。