王金波 李海英 田 華 王 順 胡曉春 孫 敏

寶雞市人民醫(yī)院 (陜西 寶雞， 721000)

肝細(xì)胞癌(HCC)是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居惡性腫瘤第5位，死亡率高居第2位[1]。該病病情隱匿，惡性程度高，進(jìn)展快，確診時(shí)常已進(jìn)展至中晚期，大部分HCC患者已無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，嚴(yán)重威脅患者生命健康[2]。目前對(duì)于HCC治療常采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)進(jìn)行姑息性治療，雖能提高患者近期生存率，但效果仍不理想，患者之間的療效也具有差異[3]。因此，探究能有效預(yù)測HCC患者TACE治療無效的敏感指標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療對(duì)提高TACE療效具有重要意義。糖類抗原199(CA199)是臨床早期診斷腫瘤常用的標(biāo)志物，有研究證實(shí)CA199血清水平變化與肝癌患者病情有密切關(guān)系[4]；甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)在HCC中呈特異性表達(dá)，參與HCC的發(fā)生和進(jìn)展[5]；異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)由肝臟合成，與HCC的病理特征相關(guān)[6]。上述指標(biāo)均在HCC的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，但其與HCC患者TACE療效的關(guān)系及其是否對(duì)TACE治療無效有預(yù)測價(jià)值尚有待進(jìn)一步探索分析。本研究分析了HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平與TACE療效的關(guān)系及其對(duì)TACE治療效果的預(yù)測價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年10月收治的145例接受TACE治療的HCC患者設(shè)為研究組，另將同期124例健康體檢者設(shè)為對(duì)照組。對(duì)照組男81例，女43例；年齡44～75歲，平均(55.48±8.25)歲。研究組男109例，女36例；年齡46～76歲，平均(56.27±8.06)歲；有肝炎病史者95例，有肝硬化者67例；HCC病程1～6個(gè)月，平均(2.27±0.36)個(gè)月；TNM分期[9]：Ⅱ期64例，Ⅲ期69，Ⅳ期12例；Child-Pugh分級(jí)[8]：A級(jí)82例，B級(jí)63例；腫瘤最大直徑<5 cm者72例，腫瘤最大直徑≥5 cm者73例；分化程度：高分化44例，中分化59例，低分化42例；有血管侵犯者91例。2組人群性別、年齡、酗酒情況具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均經(jīng)影像學(xué)檢查及術(shù)后病理檢查證實(shí)為肝細(xì)胞癌[7]；②研究組患者均初次接受TACE治療；③對(duì)照組人群均經(jīng)全面體檢確認(rèn)健康；④均有完整臨床資料；⑤均對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的肝功能障礙(Child-Pugh C級(jí))者；②門靜脈主干完全受阻且無良好側(cè)支循環(huán)代償；③腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移者；④合并感染、嚴(yán)重的凝血障礙、糖尿病、高血壓、免疫缺陷等；⑤有嚴(yán)重的心、腎、肺等重要器官功能不全者；⑥合并其他惡性腫瘤者；⑦TACE治療同時(shí)或隨訪期間接受其他治療者。

1.3 研究方法

1.3.1 TACE治療方法 經(jīng)HCC患者右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管送至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管將1 000 mg 5-氟尿嘧啶聯(lián)合10 mg絲裂霉素、20 mg表阿霉素及超液態(tài)碘化油和栓塞微粒混合注入進(jìn)行栓塞。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測 研究組患者入院第2天、對(duì)照組人群于體檢當(dāng)天空腹抽取血液樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CA199水平；采取微量離心柱法分離AFP-L3，并采用雙抗體夾心化學(xué)發(fā)光法檢測血清AFP-L3水平；采取LUMI-PULSEG1200化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定血清PIVKA-Ⅱ水平。

1.3.3 TACE療效判定 跟蹤隨訪研究組患者1個(gè)月，于TACE術(shù)后1個(gè)月參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中腫瘤病灶完全消失，至少維持4周，為完全緩解；基線病灶的長徑總和至少縮小30%及以上，至少維持4周，為部分緩解；基線病灶的長徑總和縮小不足30%或未增加至20%為穩(wěn)定；基線病灶的長徑總和增加20%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展[10]。根據(jù)TACE療效，將完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定患者歸為有效組，將發(fā)生進(jìn)展患者歸為無效組。

1.3.4 HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平與TACE治療效果的關(guān)系 將可能影響HCC患者TACE療效的因素記為自變量，將HCC患者TACE治療后有效與否記為因變量，對(duì)變量進(jìn)行賦值，見表1。分析HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平與TACE治療效果的關(guān)系，觀察比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)等。分析血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平對(duì)HCC患者TACE療效的預(yù)測價(jià)值，記錄最佳截?cái)帱c(diǎn)(cut-off值)、靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)和95%CI。

表1 可能影響HCC患者TACE療效的變量賦值

2 結(jié)果

2.1 兩組人群血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比較 見表2。

表2 兩組人群血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 研究組患者TACE治療后血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比較 隨訪1個(gè)月后，依據(jù)RECIST評(píng)定結(jié)果，145例HCC患者經(jīng)TACE治療有效106例，治療無效39例，TACE治療無效率為26.90%(39/145)。無效組患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均顯著高于有效組(P<0.05)。見表3。

表3 TACE治療有效組和無效組患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比較 [M(Q1，Q3)]

2.3 HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平與TACE治療效果的關(guān)系 經(jīng)多因素Logistic回歸分析，腫瘤Ⅲ～Ⅳ期、Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、腫瘤最大直徑≥5 cm、低分化程度、血管侵犯與高水平的血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ均是影響肝細(xì)胞癌TACE療效的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4、5。

表4 可能影響HCC患者TACE療效的影響因素

2.4 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合對(duì)HCC患者TACE療效的預(yù)測價(jià)值 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合預(yù)測HCC患者TACE療效的靈敏度均高于單獨(dú)評(píng)價(jià)(χ2=7.341，P=0.007；χ2=12.536，P<0.001；χ2=9.848，P=0.002)，其特異度與單獨(dú)評(píng)價(jià)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000；χ2=1.988，P=0.159；χ2=0.188，P=0.665)，其AUC均高于單獨(dú)評(píng)價(jià)(Z=2.716，P=0.007；Z=3.098，P=0.002；Z=2.783，P=0.005)。見表6，圖1。

表6 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合對(duì)HCC患者TACE療效的預(yù)測價(jià)值

3 討論

TACE是目前最常用的HCC姑息性治療方法，通過阻斷病灶的動(dòng)脈血供使腫瘤缺血壞死，延緩疾病進(jìn)展，然而部分患者經(jīng)TACE治療后腫瘤病灶卻未能徹底壞死，療效不甚理想[11]。本研究中145例HCC患者經(jīng)TACE治療后無效率為26.90%，與薛建章等[12]報(bào)道的27.69%相近，二者均可證實(shí)HCC患者TACE治療無效的發(fā)生率高。TACE治療無效嚴(yán)重影響HCC患者身心健康和生存期，因此積極探求影響HCC患者TACE治療無效的危險(xiǎn)因素和預(yù)測評(píng)估TACE治療無效的敏感指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床干預(yù)治療意義重大。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均顯著高于對(duì)照組人群，提示血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平變化與HCC的發(fā)生有密切關(guān)系。CA199是消化道腫瘤的標(biāo)志物，正常情況下CA199僅微量存在于機(jī)體中，但細(xì)胞癌變后CA199大量合成，水平異常升高[13]。AFP-L3來源于肝癌變的細(xì)胞，對(duì)HCC有高度特異性，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的肝癌診斷標(biāo)志物。PIVKA-Ⅱ是由于肝臟癌細(xì)胞中凝血酶原的前體蛋白在轉(zhuǎn)譯后羧化不全導(dǎo)致肝臟合成的一種異常無活性的凝血酶原[6]，在肝癌患者中其水平會(huì)顯著升高。以上三者均在HCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。另外本研究結(jié)果顯示TACE治療無效組血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均高于有效組，經(jīng)多因素分析顯示其均是HCC患者TACE治療無效的影響因素。CA199可干擾、破環(huán)細(xì)胞組織的粘附力，參與癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，在多種惡性腫瘤中呈高異常表達(dá)，且與患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，是判斷腫瘤療效和預(yù)后的重要標(biāo)志物[14]；AFP-L3與肝癌細(xì)胞特有的小扁豆凝集素有高親和力，是HCC的一種惡性生物學(xué)標(biāo)志物，AFP-L3高表達(dá)有癌組織血管侵犯和轉(zhuǎn)移的傾向，嚴(yán)重影響HCC療效和預(yù)后[15]；此外有研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ水平升高與肝內(nèi)病灶轉(zhuǎn)移、門靜脈癌細(xì)胞侵襲等相關(guān)[16]，PIVKA-Ⅱ水平越高，HCC惡性程度越高，預(yù)后越差，因此PIVKA-Ⅱ可作為預(yù)測HCC病情和TACE療效的一個(gè)敏感性指標(biāo)。另外，本研究還顯示，腫瘤Ⅲ～Ⅳ期、Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、腫瘤最大直徑≥5 cm、低分化程度、血管侵犯均是影響HCC患者TACE治療無效的危險(xiǎn)因素，與既往相關(guān)報(bào)道一致[17-19]，其中腫瘤分期越晚，病情越嚴(yán)重，治療效果越差；腫瘤Child-Pugh分級(jí)越高，肝功能受損越嚴(yán)重，肝代償能力越差，接受TACE治療的耐受力低，無法達(dá)到良好療效；腫瘤直徑越大，肝組織損傷越多，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也越高，且腫瘤直徑≥5 cm癌栓阻塞門靜脈發(fā)生率也顯著增加，嚴(yán)重影響肝功能；腫瘤分化程度越低，其惡性程度越高，治療效果也越差；此外發(fā)生血管侵犯者腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，治療后復(fù)發(fā)率也較高，是影響治療效果的重要因素。

本次研究結(jié)果顯示，血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合預(yù)測HCC患者TACE治療無效的靈敏度和AUC分別為97.44%和0.973，均明顯高于單獨(dú)評(píng)價(jià)，特異度則與單獨(dú)評(píng)價(jià)接近，表明血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合檢測對(duì)HCC患者TACE治療無效具有更高的預(yù)測價(jià)值。CA199和AFP-L3水平升高均可提示HCC患者的疾病發(fā)生和進(jìn)展情況，有研究顯示，術(shù)前CA199和AFP-L3水平均可反映HCC手術(shù)療效和預(yù)后情況，能較好預(yù)測療效和生存期[14,20]。PIVKA-Ⅱ水平反映HCC惡性程度和病灶轉(zhuǎn)移，沈健東等[21]報(bào)道PIVKA-Ⅱ水平與HCC介入術(shù)后療效有顯著關(guān)系，其水平越高療效越好，與本研究結(jié)果一致，證實(shí)了PIVKA-Ⅱ水平對(duì)HCC患者TACE治療無效的有一定預(yù)測價(jià)值。本研究將血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平聯(lián)合用于HCC患者TACE治療無效的預(yù)測中，在不降低特異度的前提下明顯增加了靈敏度，使得其評(píng)價(jià)效能也顯著提高，有助于早期預(yù)測HCC患者TACE治療無效的發(fā)生情況以指導(dǎo)臨床工作。

綜上所述，血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平在HCC患者中均呈異常升高，HCC患者經(jīng)TACE治療后無效發(fā)生率較高，TACE無效組患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均高于有效組，以上指標(biāo)均與HCC患者TACE療效密切相關(guān)，且均對(duì)HCC患者TACE療效具有一定的預(yù)測價(jià)值，但以三者聯(lián)合預(yù)測的價(jià)值更高。