鄭佳連 盧秉久

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 (遼寧 沈陽(yáng)， 110032)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫性疾病，女性多發(fā)，其特征性病變?yōu)樾∪~間膽管炎癥伴進(jìn)行性破壞、膽汁淤積和進(jìn)行性肝纖維化，最終發(fā)展為終末期肝病[1]。熊去氧膽酸作為治療PBC的一線(xiàn)藥物，可有效降低相關(guān)指標(biāo)，但高達(dá)30%的患者對(duì)于熊去氧膽酸無(wú)應(yīng)答[2]。且對(duì)于PBC的特征性癥狀瘙癢和乏力，目前仍缺乏有效藥物[3]。

盧秉久教授,遼寧省名中醫(yī),擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合治療PBC。盧教授認(rèn)為該病病位在脾、肝、膽，脾虛濕滯為病機(jī)關(guān)鍵。治療上應(yīng)抓住健脾祛濕這一核心環(huán)節(jié)，配合活血化瘀、疏肝理氣、清熱燥濕、淡滲利濕等其他治法。臨床療效顯著，明顯提高患者生存質(zhì)量。

本研究基于“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件[4]將盧秉久教授辨治PBC的有效臨床病例資料納入數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法(頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、熵層析聚類(lèi))進(jìn)行分析總結(jié)，歸納盧教授治療該病所用中藥的性味、歸經(jīng)、功效分類(lèi)情況，并總結(jié)藥-藥、藥-證間關(guān)聯(lián)規(guī)律及高頻藥物聚類(lèi)情況。旨在客觀總結(jié)盧秉久教授治療PBC的用藥規(guī)律，傳承其學(xué)術(shù)思想，為本病中醫(yī)臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2017年6月至2020年6月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門(mén)診，并由盧秉久教授親自診治的PBC患者，于其中篩選出滿(mǎn)足條件的有效病例100例，納入首次處方100首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例診斷為PBC，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2015年版《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》[1]。②經(jīng)治療后，肝功能以及影像資料中任何一項(xiàng)提示好轉(zhuǎn)或者臨床癥狀改善者均納入研究。

1.3 分析軟件 由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，利用運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、熵層析聚類(lèi)等進(jìn)行分析[4]。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 將篩選出的有效病例由雙人負(fù)責(zé)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，病例診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)頒布的原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)進(jìn)行規(guī)范化處理，藥物名稱(chēng)參照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范化處理，如“潞黨參”統(tǒng)一為“黨參”。對(duì)于炮制方法不同的同一種藥物，需明確標(biāo)明炮制方法以區(qū)分，如“生黃芪”和“炙黃芪”。再由雙人負(fù)責(zé)錄入平臺(tái)系統(tǒng)，具體錄入數(shù)據(jù)為姓名、性別、年齡、西醫(yī)診斷、處方用藥及用藥劑量等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“方劑分析”功能，錄入數(shù)據(jù)，進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析，按照從高到低的順序?qū)⑻幏街谐霈F(xiàn)的每味藥物的頻次進(jìn)行排序，將結(jié)果導(dǎo)出Excel文件。

1.5.2 組方規(guī)律及新處方分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“組方規(guī)律”功能，選擇合適的“支持度”和“置信度”進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置“相關(guān)度”和“懲罰度”發(fā)現(xiàn)新組方。對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行深入挖掘，演化得出核心藥組，并在核心藥組的基礎(chǔ)上通過(guò)層次熵聚類(lèi)方法歸納整理出新的處方。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分析 本研究共納入病例100例，其中男18例(18.00%)，女82例(82.00%)。年齡45～75歲，平均年齡60.5歲，其中45～54、55～64、65～75年齡段以及性別情況分布如下，見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況 (例)

2.2 藥物頻次分析 100首處方中共包含132種中藥，累計(jì)使用頻次為1 169次。處方中使用頻次高于30的中藥有22味，其中使用頻次前5位的依次為白術(shù)、車(chē)前子、太子參、柴胡、赤芍。見(jiàn)表2。

表2 使用頻次高于30的藥物情況

2.3 藥物性味歸經(jīng)分析 對(duì)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)出的132味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，并按頻次從高到低進(jìn)行排序，結(jié)果顯示治療PBC的中藥藥性依次為溫性藥(33%)、涼性藥(29%)、平性藥(27%)、寒性藥(9%)、熱性藥(2%)。藥味依次為甘味(51%)、辛味(43%)、咸味(39%)、酸味(28%)、苦味(21%)、澀味(9%)；藥物主要?dú)w脾、肝、膽經(jīng)，其次為胃、肺、腎、膀胱經(jīng)。

2.4 組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中打開(kāi)“組方規(guī)律”，設(shè)定支持度個(gè)數(shù)為30，置信度為0.6，提取出使用頻次在30次以上的核心藥組共15個(gè)數(shù)據(jù)，其中2味藥核心組合有12條，3味藥核心組合有3條，各頻次如下見(jiàn)表3。

表3 治療PBC的藥對(duì)組合情況

2.5 核心藥組分析 設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)法發(fā)掘出18個(gè)可以用于新處方聚類(lèi)的2～3味的核心藥物組合。見(jiàn)表4。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)法的核心藥組情況

2.6 新處方分析 通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，進(jìn)一步聚類(lèi)得到治療PBC的新處方9首。見(jiàn)表5。

表5 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法的新處方

3 討論

PBC根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)的“脅痛”“黃疸”病。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無(wú)PBC病名，根據(jù)病程不同階段的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“黃疸”“癢風(fēng)”“積聚”“鼓脹”“虛勞”[5]。關(guān)于病因病機(jī)，癢風(fēng)的基本病機(jī)為血虛風(fēng)燥；黃疸的產(chǎn)生與濕有關(guān)，病位在脾、肝、膽，病機(jī)為脾虛濕滯；積聚的主要病機(jī)為瘀血阻滯；鼓脹的基本病機(jī)為肝脾腎失調(diào)，肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎失開(kāi)闔；虛勞的病機(jī)為正虛邪盛，氣血虧虛[6-9]。眾醫(yī)家在此基礎(chǔ)上亦有自己的見(jiàn)解。包婷等[10]認(rèn)為本病病機(jī)多稟賦不足在先，與飲食、情志、感受外邪等后天因素共同作用，影響脾、肝、腎三臟的生理功能，致濕、熱、瘀邪蘊(yùn)積于內(nèi)。徐瑩等[8]認(rèn)為PBC的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以精氣陰血不足、肝腎陰虛為本，濕熱瘀毒膠結(jié)內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。郝娟等[11]認(rèn)為本病病機(jī)以虛實(shí)夾雜為主，濕、熱、瘀及體虛是其發(fā)生的主要因素，其病位在肝、膽、脾、胃、腎。綜上所述，PBC的發(fā)生主要與外感濕邪、飲食失宜、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷及稟賦不足有關(guān)，病機(jī)主要可歸納為“濕、瘀、毒、虛”4個(gè)方面，病位主要在肝、膽、脾、腎。

本研究納入100例PBC患者，女性顯著多于男性[12]；年齡主要分布在45～75歲。在辨證論治方面，盧秉久教授認(rèn)為本病病位在脾、肝、膽，晚期可累積腎。病理因素為痰濕、瘀血，病機(jī)為濕邪作祟，困阻脾陽(yáng)，壅遏氣機(jī)，日久濕瘀互結(jié)，終致黃疸，甚至鼓脹[13]?？梢?jiàn)濕邪貫穿疾病始終，故祛濕為治療PBC第一治則[14,15]。

盧教授喜用健脾滲濕、活血祛濕、溫陽(yáng)化濕、解表散濕、行氣祛濕、清熱燥濕、淡滲利濕等方法達(dá)到祛濕的治療目的。使用頻次超過(guò)30次的中藥中，其中10種為祛濕類(lèi)藥物；6種為活血化瘀類(lèi)藥物；3種藥物為解表類(lèi)藥物；一種藥物為溫陽(yáng)類(lèi)藥物。所用藥物藥性排列順序?yàn)闇匦浴鲂?、平性、寒性、熱性，可?jiàn)盧師治療PBC用藥不拘泥于寒性或熱性，而是辨證論治。早期以及中期氣虛、陽(yáng)虛偏多，多用溫性藥物；晚期易出現(xiàn)陰虛，多用涼性藥物。所用藥物藥味中，甘味藥物最多，其次為辛味、咸味、酸味、苦味、澀味。盧師喜用健脾補(bǔ)益藥物治療PBC，故多甘味；配伍行氣活血藥物，故多辛味。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律得出核心藥組，系統(tǒng)分析100首處方中。相關(guān)藥物主要以健脾益氣、利水滲濕、活血化瘀類(lèi)為主。頻次≥30次的核心藥組共15組，其中太子參和白術(shù)使用頻次最高，其次為車(chē)前子和白術(shù)，證實(shí)該病的病機(jī)為脾虛濕滯。盧師喜用茵陳，不僅用于黃疸，濕熱壅滯證與車(chē)前子同用，使?jié)裥皬男”阕?。柴胡、陳皮藥?duì)最能體現(xiàn)氣機(jī)理論在肝病中的應(yīng)用，柴胡走肝膽，陳皮行脾胃，縱橫配伍，四兩撥千斤。皮膚瘙癢是令很多PBC患者痛苦的癥狀，“無(wú)風(fēng)不做癢”、“治風(fēng)先止血，血行風(fēng)自滅”，故針對(duì)皮膚瘙癢，盧師喜用麻黃、連翹等藥解表散濕，收效顯著。丹參與赤芍、赤芍與紅花、酒大黃與赤芍都是盧師喜用活血藥對(duì)。黃連、黃芩作為清熱燥濕的黃金搭檔，常配伍應(yīng)用。消化功能障礙同樣是PBC患者的常見(jiàn)癥狀，雞內(nèi)金與焦三仙配伍，健脾胃同時(shí)助消化，為肝病患者常用藥對(duì)[16]。澤蘭活血，澤瀉利濕，一舉兩得。

使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)法發(fā)掘出18個(gè)可以用于新處方聚類(lèi)的3味的核心藥物組合。通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，進(jìn)一步聚類(lèi)得到治療PBC的新處方9首。柴胡、陳皮得香附相助，疏肝理氣相得益彰；白術(shù)、蒼術(shù)、車(chē)前子雖為健脾祛濕平實(shí)之品，但卻可見(jiàn)奇功；麻黃、連翹、赤小豆源自《傷寒論》，具有解表、散寒、利濕功效，用于治療風(fēng)邪未散、濕熱蘊(yùn)郁而致的黃疸。盧師喜用麻、連、赤作為代表用于方劑之中，尤其適用于皮膚瘙癢伴有黃疸的患者[17]；雞內(nèi)金、焦三仙以及海螵蛸作為黃金搭檔，不僅用于治療PBC,消化系統(tǒng)疾病均為適用；丹參一味，功同四物，與赤芍合用，和營(yíng)通絡(luò)。PBC伴有肝硬化，加用鱉甲軟肝散結(jié)；柴胡、丹參、郁金被稱(chēng)為“肝病三劍客”，主要功效為活血化瘀、行氣解郁、利膽退黃[18]；水紅花子為紅廖的干燥果實(shí)，生長(zhǎng)在水邊濕地卻剛勁挺拔，故利濕作用可見(jiàn)一斑。而其色為紅，故入血行血[19]。配伍澤瀉、澤蘭，活血祛濕同時(shí)給濕邪以出路，使?jié)裥皬男”愣?；酒大黃為大黃用黃酒噴灑拌勻，微潤(rùn)后放鍋內(nèi)稍炒，取出晾涼[20]。酒大黃瀉下作用減弱而活血作用明顯，和赤芍、丹參配伍，可在活血祛濕同時(shí)，使邪氣從大便而走；盧師臨床過(guò)程中發(fā)現(xiàn)大部分患者為上熱下寒[21]，黃連、黃芩配伍可用于清上、中焦?jié)駸?，蒼術(shù)、黃柏合為二妙散，清利下焦?jié)駸?，四藥合用通利三焦[22]；薏苡仁性微寒味淡，生用利水滲濕，配伍茯苓淡滲利濕，車(chē)前子清熱祛濕，三藥同用使?jié)裥皬男”阕遊23]。

綜上所述盧秉久教授治療PBC以祛濕為主，圍繞祛濕，可采取健脾滲濕、活血祛濕、溫陽(yáng)化濕、解表散濕、行氣祛濕、清熱燥濕、淡滲利濕等方法。本研究旨在通過(guò)分析總結(jié)盧秉久教授的用藥規(guī)律，為PBC的用藥研究積累數(shù)據(jù)，為新藥研發(fā)提供思路，為繼承發(fā)揚(yáng)遼沈王氏肝病流派貢獻(xiàn)力量。