居 偉 周文明

蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 (江蘇 蘇州， 215129)

原發(fā)性肝癌(PHC)指起源于肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的原發(fā)性惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，在各種癌癥死因中處于第3位[1]。我國每年約有11萬人死于PHC，占全球肝癌死亡率的55%[2]。手術(shù)切除是目前早期PHC最有效的治療手段，但絕大多數(shù)PHC患者未必符合手術(shù)條件。因此PHC以非手術(shù)治療為主，包括放療、化療、介入治療、射頻消融、分子靶向治療等多種方法[3]。高強度聚焦超聲(HIFU)是通過體外聚焦將激光的能量聚集在體內(nèi)病灶部位，瞬時高溫使得病變組織迅速凝固壞死，失去轉(zhuǎn)移、增殖、浸潤的能力，達到徹底破壞病灶組織的目的。HIFU已應(yīng)用于子宮肌瘤、PHC、乳腺癌、胰腺癌等各種腫瘤的治療[4-7]。HIFU治療前的腸道準備是關(guān)系到療效的重要一環(huán)，一般是通過術(shù)前1天下午口服導(dǎo)瀉藥，手術(shù)前1晚灌腸和手術(shù)日晨多次灌腸來實現(xiàn)。如果腸道準備不合格、腸道清潔度不高，不僅會影響超聲波定位，嚴重可造成腸道穿孔[8]。中藥內(nèi)服外治已經(jīng)廣泛用于肝癌的治療，其中中藥灌腸除了對PHC本身有干預(yù)作用外，亦能有效預(yù)防各類并發(fā)癥[9-11]。本研究采用分階段中藥內(nèi)服外治法配合HIFU治療，取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月至2019年3月在我院腫瘤科進行HIFU治療的100例PHC患者為研究對象，按隨機數(shù)字表和入院順序并隨機分為對照組和試驗組，每組50例，脫落1例。對照組患者49例，其中男30例，女19例，年齡32～56歲，平均42.36±6.74歲，病程2.04±1.02年，腫瘤直徑6.36±1.71 cm，腫瘤單發(fā)37例，多發(fā)12例；試驗組患者50例，其中男32例，女18例，年齡31～55歲，平均42.78±5.72歲，病程1.96±1.05年，腫瘤直徑6.21±1.82 cm，腫瘤單發(fā)39例，多發(fā)11例。兩組患者年齡、性別、病程、腫瘤大小等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，所有納入患者簽署紙質(zhì)知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[12]中PHC臨床診斷的患者；②HIFU定位成功并符合HIFU指征的患者；③年齡18～70歲，同意參與研究者。排除標準：①正在參加或近一年參加過類似研究者；②合并心、肺、血管疾病者；③孕婦、或患有精神障礙、認知障礙以及嚴重的急慢性疾病，如嚴重的心衰、腎臟疾病等。

1.3 治療方法 對照組患者采用HIFU治療。具體方法：患者在治療前3天清淡少渣飲食，禁食豆類及粗纖維食物；治療前2天進流質(zhì)飲食，治療前1天進無渣飲食。術(shù)前1日下午禁食(可以飲水、葡萄糖水)，下午4～5點口服導(dǎo)瀉藥2包，晚上9點采用200 ml 0.1%～0.2% 皂水清潔灌腸2次。HIFU治療當(dāng)日早餐禁食不禁水，7點清潔灌腸1次，腸道清潔度不合格者繼續(xù)清潔灌腸。腸道清潔度合格者行全身麻醉，采用聚焦超聲治療系統(tǒng)(型號JC200A，上海鴻邁醫(yī)療器械有限公司)，在B超監(jiān)測下對病灶進行強化劑量掃描，具體參數(shù)為頻率0.85 MHz，功率200～240 W。

試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上采用分階段中藥內(nèi)服外治法?；颊唢嬍硿蕚渫瑢φ战M，術(shù)前2日采用瀉濁護肝益氣方灌腸液保留灌腸，每日灌腸1次，連續(xù)2日(瀉濁護肝益氣方由大黃、黃芪各30 g，白花蛇舌草20 g，芒硝、枳殼、半枝蓮、茯苓、白術(shù)各10 g組成)。HIFU治療當(dāng)日早晨采用皂水清潔灌腸1次，腸道清潔度不合格者繼續(xù)清潔灌腸。腸道清潔度合格者HIFU治療同對照組。HIFU治療結(jié)束后，給予西黃膠囊(國藥準字 Z20153041，規(guī)格：0.25 g/粒，河北萬邦復(fù)臨藥業(yè)有限公司)口服治療，6粒/次，2次/d，連續(xù)服用1個月。

1.4 療效評價指標

1.4.1 療效判定 參考實體瘤療效評價標準進行療效判定[13]。完全緩解為目標瘤體消失；部分緩解為目標瘤體直徑減少3成以上；疾病惡化為目標瘤體直徑增加2成以上；疾病穩(wěn)定是介于部分緩解與疾病惡化之間。總有效率：(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%=總有效率。

1.4.2 實驗室指標 檢測患者治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、T淋巴細胞亞群(CD4+)、總膽紅素(TBil)。

1.4.3 不良反應(yīng) 記錄治療過程中的各類不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肝區(qū)不適、惡心嘔吐。

1.4.3 灌腸次數(shù) 記錄患者HIFU治療前的灌腸總次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況 見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況比較 (例)

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST、CD4+、TBil情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后ALT、AST、CD4+、TBil情況比較

2.3 兩組患者灌腸次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況 見表3。

表3 兩組患者灌腸次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

PHC具有惡性程度高，死亡率高等特點[14]。HIFU是利用超聲波所具有的組織穿透性和可聚性等性質(zhì)，將體外低能量超聲波在體內(nèi)癌灶處聚焦，使得瘤體凝固性壞死，達到抑制病情的目的，因此近年來HIFU廣泛地運用在肝癌的治療中[15-17]。

而在HIFU過程中，嚴格的腸道準備是保證治療安全性的重要因素，如果腸道準備不合格、腸道清潔度不高不僅會影響超聲波定位，嚴重可造成腸道穿孔的危險。但多次以及不必要的灌腸不僅會增加患者的心理壓力，更會引起腸粘膜損傷、腸道出血、腸穿孔和腸破裂等并發(fā)癥[18]，本研究中，試驗組采用的瀉濁護肝益氣方，方中大黃、芒硝、枳殼有通腑泄?jié)岬男Ч?，從?shù)據(jù)來看試驗組灌腸次數(shù)為(2.06±1.04)次，對照組為(2.83±1.27)次，可見，瀉濁護肝益氣方能在保證腸道清潔的前提減少灌腸次數(shù)；其次，HIFU雖然重在祛邪除瘤，同樣可能損傷正氣，因此灌腸方中采用黃芪、茯苓、白術(shù)諸藥護胃腸之功能、保機體之正氣；最后白花蛇舌草、半枝蓮為克制癌毒常見用藥?？v觀瀉濁護肝益氣方，既有為腸道清潔做準備，亦有預(yù)防HIFU對正氣的損耗，更有直至癌毒的中藥外治作用，三者合一，標本兼治。

肝癌屬于中醫(yī)“黃疸”“膨脹”等范疇，中醫(yī)認為其病因多因情志郁結(jié)、飲食所傷為主，久而久之逐漸形成夾雜有氣滯、痰凝、血瘀、毒結(jié)等病機產(chǎn)物，終成癌瘤。臨床上亦有較多中藥配合HIFU聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的文獻[19-21]。本研究中，使用西黃膠囊在HIFU結(jié)束后的進行口服治療，具清熱解毒、活血止痛、扶正祛邪的作用，清熱而不傷陰，解毒而不傷正，活血而不敗氣。西黃丸，又稱犀黃丸，是清代名醫(yī)王洪緒所創(chuàng)，載于《外科證治全生集》卷四，由牛黃、麝香、乳香、沒藥四味中藥組成，是中醫(yī)傳統(tǒng)抗癌名方，具有清熱解毒、消堅化結(jié)、解毒散癰、消腫止痛等功效，西黃丸在臨床上已使用300多年，廣泛用于肝癌、肺癌、直腸癌、婦科惡性腫瘤等多種實體瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的治療[22]，并取得了良好效果。近年來西黃丸抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用逐漸受到矚目。動物試驗發(fā)現(xiàn)，西黃丸能通過下調(diào)VEGF表達、抑制腫瘤血管生成[23]，抑制基質(zhì)蛋白酶腫瘤細胞對細胞外基質(zhì)的重塑[24]及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[25]等途徑阻斷腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。依據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究可知，西黃丸含藥血清早期可組織入肝癌細胞系Bel-7402細胞進入G2/M期，抑制癌細胞增殖，促進其凋亡[26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸對肝癌細胞增殖具有顯著的抑制作用，呈時間和劑量依賴性，促進肝癌細胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2 mRNA、MMP-9 mRNA及p-STAT3蛋白表達顯著降低。周云娣[27]運用西黃丸輔助治療晚期原發(fā)性肝癌效果觀察，發(fā)現(xiàn)西黃丸治療晚期原發(fā)性肝癌可充分發(fā)揮藥物作用，緩解其癥狀，改善肝功能，促進病灶消失，說明西黃丸不僅能提高機體對腫瘤的免疫應(yīng)答，還能提高機體的抵抗力，對于免疫力低下的腫瘤患者是極其重要的。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者ALT、AST、CD4+、TBil等指標改善情況均優(yōu)于對照組，試驗組總有效率也優(yōu)于對照組(62.00%vs18.37%)。

綜上所述，對原發(fā)性肝癌，HIFU配合分階段進行中藥內(nèi)服外治法，即HIFU前采用瀉濁護肝益氣方中藥保留灌腸，HIFU后采用西黃膠囊口服治療，內(nèi)外結(jié)合，分階段論治，不僅可以減少灌腸次數(shù)，保護胃腸正氣，同時可以改善肝癌患者生化指標，提高療效，值得進一步推廣和研究。