李純堅 許 茂 黃金模妮 羅金波

湖北省第三人民醫(yī)院肝膽外科 (湖北 武漢， 430033)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是以肝臟纖維化為組織學特征的罕見自身免疫性肝病[1]?，F(xiàn)階段，臨床尚無明確治療方案，但若未及時進行有效干預措施，可進展為肝衰竭，嚴重危及患者生命安全。因此，探究PBC的有效治療方法成為研究重點。硫唑嘌呤為臨床治療自身免疫性疾病常用藥物，雖可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減輕肝免疫損害，但單一應用不能有效抑制肝硬化進程[2]。?；切苋パ跄懰崮z囊為目前唯一通過美國食品藥品管理局(FDA)認可用于治療PBC的藥物，已有研究證實其可延緩肝硬化疾病進展[3]?；诖?，本研究結(jié)合PBC肝膽濕熱證病機特點，探究硫唑嘌呤聯(lián)合?；切苋パ跄懰崮z囊在PBC肝膽濕熱證中的應用及對肝臟生化和肝纖維化指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 應用分層隨機化臨床試驗方法和1∶1試驗原則，將2017年7月至2020年7月收治的92例PBC患者分為兩組，各46例。兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別、病程、臨床分期及合并癥均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 兩組PBC患者的一般資料

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》診斷標準[4]；②符合肝膽濕熱證診斷標準，參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》中的證候：身目俱黃，色澤鮮明，小便黃赤，大便色淺，納呆嘔惡，厭食油膩，乏力，苔黃膩或厚膩，脈弦數(shù)或濡數(shù)；③肝活檢符合PBC病理變化；④抗線粒抗體陽性(滴度≥1∶40)或抗線?？贵w亞型陽性；⑤自愿接受本研究藥物治療，加入前簽署知情同意書。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②B超檢查存在肝門靜脈高壓等肝硬化失代償表現(xiàn)者；③合并大量頑固性腹水、感染等終末期并發(fā)癥者；④精神障礙性疾病者；⑤伴有腦、心、腎及內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴重疾病者；⑥酒精性、病毒性、藥物性肝損害者；⑥合并上消化道出血者；⑦伴有其他自身免疫性疾病者；⑧對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 兩組患者均根據(jù)病情給予潑尼松龍、復方甘草酸等常規(guī)對癥治療。對照組患者口服硫唑嘌呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字：H31021422)50 mg/d。觀察組患者給予硫唑嘌呤聯(lián)合牛磺熊去氧膽酸膠囊(Bruschettini S.r.l.，批準文號：H20150398)13～15 mg/(kg·d)，分3次口服。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 療程中共失訪2例患者，其中對照組、觀察組各1例。治療后觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的75.56%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療后身目俱黃、惡心嘔吐、口干而苦、厭食及乏力中醫(yī)證候積分較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后身目俱黃、惡心嘔吐、口干而苦、厭食及乏力中醫(yī)證候積分較對照組降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 免疫功能比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.4 肝臟生化指標比較 兩組患者治療后ALT、DBil、AST、GGT、ALP均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后肝生化指標比較

2.5 TGF-β1水平、APRI、FIB-4指數(shù)比較 見表6。

表6 兩組患者治療前后TGF-β1水平、APRI、FIB-4比較

2.6 安全性評價 隨訪期間觀察組患者出現(xiàn)1例上腹不適；對照組患者出現(xiàn)1例口腔炎，2例粒細胞減少，均為輕度，未影響用藥，未給予特殊干預，在隨訪中逐漸恢復。觀察組患者不良反應發(fā)生率為2.22%(1/45)，與對照組的6.67%(3/45)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.262，P=0.609)。

3 討論

PBC發(fā)病與遺傳因素和環(huán)境因素相關(guān)，但具體發(fā)病機制尚未闡明，該病臨床特征無特異性，約50%患者可無明顯臨床癥狀，若不及時發(fā)現(xiàn)并進行有效治療，病情持續(xù)進展至肝硬化失代償期，可引起肝性腦病、消化道出血等嚴重并發(fā)癥，影響疾病預后[5]。

現(xiàn)代病理學研究證實，肝纖維化、肝膽炎癥、膽汁排泄不暢等是PBC主要病理特點[6，7]。依據(jù)PBC脅痛、身目黃染、口苦等癥狀，中醫(yī)學將其歸屬于積聚、黃疸、脅痛等范疇，由病因方面分析該病主要與濕濁之邪相關(guān)?！督饏T要略·黃疸病脈證并治》記載：“黃家所得，從濕得之。”內(nèi)外濕邪滯于肝膽脾胃，引起肝失疏泄，脾胃運化失常，積塊瘀阻膽道，膽汁不循常道，隨血泛溢而致黃疸?！兜は姆āゐ恪吩唬骸梆悴挥梅制湮?，同是濕熱?！比粢叨救站?，邪熱多入營分，可傷及營血，血脈不通，營陰瘀熱，瘀熱發(fā)于表而致黃。筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗，認為其病機特點為本虛標實，膽濕熱證為其最常見證型[8]。硫唑嘌呤淋巴細胞增殖具有抑制作用，可阻斷抗原敏感細胞向免疫母細胞轉(zhuǎn)化，進而發(fā)揮免疫抑制效果，已有大量研究證實，其在緩解PBC患者臨床癥狀方面具有良好作用，但單藥治療效果尚存在爭議[9，10]。熊去氧膽酸為目前唯一被批準用于治療PBC的一線藥物，可延緩肝臟組織學進展[11]?；诖?，本研究嘗試將硫唑嘌呤、?；切苋パ跄懰崮z囊聯(lián)合用于PBC肝膽濕熱證患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療總有效率得到提高，中醫(yī)證候積分明顯降低。原因在于，?；切苋パ跄懰崮z囊可改善PBC患者膽汁淤積，而硫唑嘌呤可控制過激免疫反應，降低炎癥及器官損傷，二者聯(lián)合使用具有相互輔助作用，可進一步提高疾病治療效果，改善臨床癥狀。本研究還發(fā)現(xiàn)，反映膽管損傷的肝生化指標，如ALT、DBil、AST、GGT、ALP等治療后均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，提示硫唑嘌呤聯(lián)合?；切苋パ跄懰崮z囊可有效減輕PBC肝膽濕熱證患者膽管損傷。其原因在于，?；切苋パ跄懰崮z囊除具有利膽、保護細胞膜等作用外，還可通過某些途徑下調(diào)免疫反應水平，進而減少自身抗原的釋出或呈遞，抑制膽管上皮凋亡，有利于肝生化緩解。

既往研究表明，肝硬化發(fā)展過程中，門靜脈常表現(xiàn)出高阻力及高動力狀態(tài)，引起腸道黏膜缺血缺氧，釋放大量內(nèi)毒素，抑制B細胞功能，影響各類免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)合成能力，造成細胞免疫功能下降[12]。李春夢等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IgG是人體內(nèi)含量最高的免疫球蛋白，占免疫球蛋白總量的70%～80%，具有活化補體作用，可促進吞噬細胞吞噬病原體。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后IgG水平顯著降低，推測其原因，熊去氧膽酸可通過激活蛋白激酶C，抑制氮氧化物酶活性以及制肝細胞中MHCl類分子異常表達，直接或間接發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，降低IgG水平。而觀察組患者治療后IgA、IgM與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組對IgA、IgM調(diào)節(jié)力度相當，也可能是本研究納入患者治療相對及時，所以未出現(xiàn)顯著IgA、IgM免疫應答差異。PBC是由自身免疫機制介導，以肝內(nèi)小膽管進行性、破壞性、非化膿性炎癥為病理特點的慢性疾病，可進一步發(fā)展為肝纖維化[14]。TGF-β1是肝纖維化發(fā)生機制中關(guān)鍵細胞因子之一，具有免疫抑制效應，F(xiàn)IB-4是基于生物化學指標的非侵襲性肝纖維化評分[15，16]；此外，臨床常用APRI指標反映肝臟纖維化程度[17]。由本研究結(jié)果可知，兩組患者治療后TGF-β1水平、APRI、FIB-4指數(shù)低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，可見，在硫唑嘌呤治療基礎上加用?；切苋パ跄懰崮z囊，能有效抑制PBC肝膽濕熱證患者肝纖維化，可能是聯(lián)合用藥通過不同機制抑制肝臟損害，進而延緩疾病進展，但具體藥效機制和作用還需大規(guī)模臨床試驗驗證。此外，兩組患者不良反應發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義，表明上述聯(lián)合用藥方案安全性良好，值得臨床推廣。