鄒新，產(chǎn)柳佳，易冰，丁世磊，裴棟，魏鑒滕，趙立春

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 530200；2.廣西壯瑤藥工程技術(shù)研究中心，南寧 530200；3.中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所/中國(guó)科學(xué)院西北特色植物資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000）

枸杞系茄科枸杞屬（Lycium）落葉多棘刺灌木植物，主要生于溫帶和亞溫帶地區(qū)的山坡、沙地，在全球有約80種，中國(guó)有7個(gè)種3個(gè)變種，主產(chǎn)區(qū)在寧夏、甘肅、山西、新疆、青海、陜西、河北、內(nèi)蒙古等省份［1，2］，本研究對(duì)枸杞（Lycium chinense）和寧夏枸杞（Lycium barbarum）化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。最早在中國(guó)《詩(shī)經(jīng)》中就描述了枸杞采摘的地理位置及形狀特征［3］。枸杞全草可藥用，《本草經(jīng)集注》中記載［4］：“冬采根，春、夏采葉，秋采莖、實(shí)，陰干”。明代《本草綱目》將枸杞列為上品并記載［5］：“蓋其苗乃天精，苦甘而涼，上焦心肺客熱者宜之；根乃地骨甘淡而寒，下焦肝腎虛熱者宜之，此皆三焦氣分之藥?！爆F(xiàn)代研究也表明，枸杞全身可用，果實(shí)、葉子、根皮均有藥用價(jià)值［6］，中醫(yī)上枸杞子用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、陽(yáng)萎遺精、內(nèi)熱消渴、血虛萎黃等病癥，地骨皮用于陰虛潮熱、骨蒸盜汗、肺熱咳嗽、咯血、衄血等病癥［7］。枸杞葉用于養(yǎng)陰清火、解渴生津［8］。枸杞的果實(shí)和根皮作為中藥被收載于2020年版中國(guó)藥典。

枸杞相關(guān)部位化學(xué)成分研究始于20世紀(jì)50年代，是日本學(xué)者對(duì)“漢方藥”中地骨皮的化學(xué)成分研究［9］，1963年報(bào)道枸杞葉中分離得到β-sitosterol-β-D-glucoside［10］，70年代 開(kāi) 始 分離 得 到 一些 甾 族 成分，80年代對(duì)葉子和果實(shí)研究較多［11］，隨后發(fā)現(xiàn)枸杞中含有阿托品和莨菪堿［12］，至今國(guó)內(nèi)外研究者從枸杞屬植物中分離鑒定出的化學(xué)成分類型包括生物堿類、多糖類、黃酮類、苯丙素類及其他類化學(xué)成分。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析研究，從化學(xué)成分研究及其藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納，以期為枸杞的資源價(jià)值挖掘與資源開(kāi)發(fā)提供參考。

1 枸杞的化學(xué)成分

1.1 生物堿類

生物堿類化合物是枸杞屬植物的主要特征成分之一，主要包括打碗花精類生物堿、托品類生物堿、酰胺類生物堿、吡咯類生物堿、哌啶類生物堿、咔啉類生物堿和其他生物堿，具體1?14號(hào)化合物分別為calystegine A3、calystegine A5、calystegine A6、calystegine A7、calystegine B1、calystegine B2、calystegine B3、calystegine B4、calystegine B5、calystegine C1、calystegine C2、calystegine N1、N-methyl-calystegine B2、N-methyl-calystegine C1，來(lái)源部位均為根部［13］。

1.1.1 打碗花精類生物堿1997年Asano等［13］從枸杞根中發(fā)現(xiàn)了打碗花精類成分，其對(duì)半乳糖苷酶具有特異性的抑制作用。

1.1.2 托品類生物堿Harsh［14］在1989年從枸杞中分離了阿托品（Atropine）、東莨菪堿（Scopolamine）、莨菪堿（Hyoscyamine），具體見(jiàn)表1。

表1 枸杞中分離得到的托品類生物堿

1.1.3 酰胺類生物堿酰胺類生物堿是枸杞中研究較多的一類生物堿，其抗氧化效果顯著?；衔?8?20通過(guò)了NBT超氧化物清除試驗(yàn)［16］。表2為枸杞中分離得到的酰胺類生物堿來(lái)源部位和參考文獻(xiàn)。1?40號(hào)生物堿類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

表2 枸杞中分離得到的酰胺類生物堿

圖1 枸杞中1～40號(hào)生物堿類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1.4 吡咯類生物堿吡咯類生物堿主要存在于枸杞果實(shí)中，藥理作用為具有保肝活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2，其中化合物43、44顯著阻斷了GPT從CCl4損傷肝細(xì)胞中的釋放［27］。表3為枸杞中分離得到的吡咯類生物堿。

表3 枸杞中分離得到的吡咯類生物堿

1.1.5 哌啶類生物堿枸杞中哌啶類生物堿是六元環(huán)胺，1997年Asano等［13］從枸杞根部發(fā)現(xiàn)了Fagomine和6-Deoxy fagomine，對(duì)應(yīng)編號(hào)為50和51，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.1.6 咔啉類生物堿Han等［29］從枸杞果實(shí)中分離了咔啉類生物堿，此類成分在枸杞中較少。具體報(bào)道的化合物分別為L(zhǎng)ycii-alkaloid-i、Lycii-alkaloidiii、Lycii-alkaloid-iv，來(lái)源部位為果實(shí)，對(duì)應(yīng)編號(hào)為52?54，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

1.1.7 枸杞中其他生物堿甜菜堿在枸杞子中的含量是其質(zhì)量判斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一［30］。表4為枸杞中分離得到的其他生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。謝忱等［31］從枸杞果實(shí)水提物中分離了甜菜堿。

表4 枸杞中分離得到的其他生物堿

圖2 枸杞中41～60生物堿類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2 糖類

枸杞多糖被認(rèn)為是枸杞發(fā)揮生物學(xué)功效的最重要的組成成分，由多種單糖、多糖、糖醛酸與氨基酸或者脂質(zhì)形成，具有多種活性和藥理作用，化學(xué)物見(jiàn)表5，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 枸杞中糖類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

表5 枸杞中分離得到的糖類

1.3 黃酮類

枸杞中黃酮苷主要以山柰酚和槲皮素為母核，該類化合物是枸杞中的主要抗氧化成分，其中化合物78、89通過(guò)了ABTS自由基清除活性以及亞鐵離子螯合活性測(cè)試［38］，化合物見(jiàn)表6，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

圖4 枸杞黃酮類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

表6 枸杞中分離得到的黃酮類化合物

1.4 苯丙素類

李行諾等［43］從枸杞根皮中首次分離得到Saikolignanoside A，魏秀麗等［44］從枸杞根皮中首次分離得到東莨菪甙（Scopolin）、Fabiatrin化合物，其他化合物見(jiàn)表7，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

圖5 枸杞中分離得到的苯丙素類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

表7 枸杞中分離得到的苯丙素類化合物

1.5 其他化合物

枸杞中除上述幾類化合物，枸杞中含類胡蘿卜素，主要包括β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)、葉黃素、玉米黃質(zhì)，還有一些類胡蘿卜素脂肪酸酯［19，32，47］、花青素及苷類［48］。枸杞中含有20多種氨基酸［49］以及鉀、銅、鎂、鐵、鋅、鍺、錳等多種對(duì)人體有益的微量元素［50］。

2 藥理作用

2.1 保護(hù)肝腎

枸杞能夠?qū)錈嵯⑼磳?dǎo)致的肝炎Ⅰ期、Ⅲ期損傷，CCL4導(dǎo)致的肝損傷有良好的改善作用，在肝炎中使用枸杞可使天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、氧化應(yīng)激指數(shù)（OSI）明顯下降，使得抗氧化酶水平恢復(fù)［51，52］。通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)NASH大鼠模型，枸杞多糖喂食的大鼠病理樣本結(jié)果表明，枸杞多糖可提高游離脂肪酸水平，改善脂質(zhì)代謝，通過(guò)TGF-β/SMAD下調(diào)促纖維因子表達(dá)，通過(guò)P53信號(hào)通路改善肝細(xì)胞凋亡［53］。

枸杞能減輕X射線對(duì)腎臟組織造成的氧化損傷和細(xì)胞凋亡，可能是通過(guò)提高腎臟組織對(duì)自由基的清除能力實(shí)現(xiàn)的［54］，枸杞多糖對(duì)陰莖海綿體有改善作用，劉波等［55］用海綿體鉗夾損傷大鼠海綿體，通過(guò)腹腔注射枸杞多糖后，結(jié)果表明，枸杞多糖組陰莖充血勃起指標(biāo)ICP和海綿體甲苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性神經(jīng)軸突數(shù)目高于損傷對(duì)照組，枸杞多糖有助于海綿體神經(jīng)再生及勃起功能。對(duì)于高溫導(dǎo)致睪丸組織受損大鼠，枸杞多糖能改善生精功能，促進(jìn)睪丸正常發(fā)育，其機(jī)制可能是促進(jìn)垂體分泌性腺激素［56］。Wu等［57］研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖對(duì)于LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型腎臟進(jìn)行保護(hù)，枸杞多糖組可上調(diào)HO-1、NQO1和Nrf2的mRNA水 平，下調(diào)NF-κB和Keap1的蛋白水平，但是枸杞多糖調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。

2.2 保護(hù)眼睛

一方面，枸杞提取物可以增強(qiáng)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞ARPE-19生存能力，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)caspase蛋白表達(dá)酶的活性，在高糖誘導(dǎo)下對(duì)ARPE-19細(xì)胞起保護(hù)作用［58］；另一方面，可以通過(guò)抑制炎癥因子和NF-κB/MAPK通路相關(guān)因子磷酸化對(duì)細(xì)菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎性反應(yīng)，黃潔［59］用枸杞多糖干預(yù)光誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞24 h可顯著降低ARPE-19細(xì)胞的凋亡率，其機(jī)制可能是激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而發(fā)揮其對(duì)光誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，降低光損傷后ARPE-19細(xì)胞ROS水平，降低MDA含量，增加總SOD活力。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，枸杞的提取物及其牛酸成分上調(diào)PPAR-γ mRNA和蛋白質(zhì)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展中發(fā)揮作用［60］。

2.3 抗氧化、抗衰老

枸杞中富含多糖和黃酮多酚類化合物，可以清除自由基，存在抗氧化性，枸杞水提物和醇提物都具有抗氧化性，且存在明顯的劑量關(guān)系，醇提物抗氧化強(qiáng)于水提物［61］。枸杞子的乙酸乙酯提取部位也具有較好的抗氧化能力，具有濃度依賴性，其對(duì)羥自由基有很強(qiáng)的抑制和清除作用［62］。枸杞多糖體外抗氧化活性也很強(qiáng)，可以對(duì)對(duì)羥基自由基、超氧陰離子和DPPH自由基產(chǎn)生清除作用［62］。

枸杞多糖提取物有延緩D-gal誘導(dǎo)小鼠衰老的潛力，可以通過(guò)其抗氧化能力從而延緩衰老，對(duì)于D-gal誘導(dǎo)小鼠模型，可以通過(guò)增加血液中SOD、CAT和GSH-px水平并降低MDA水平實(shí)現(xiàn)，還可以改善皮膚SD活性、減少皮膚MDA含量［63］?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，枸杞子多個(gè)活性成分對(duì)VEGFA、TNF、MMP-9、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-6等靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控，影響AGE、RAGE、IL-17、TNF等信號(hào)通路，發(fā)揮改善AMD的作用［64］。李晶等［65］通過(guò)Wistar大鼠衰老模型發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖組能明顯降低羰基蛋白含量，增加GSH含量和增強(qiáng)GST活性，延緩衰老。

2.5 抗腫瘤

雷蕾等［66］通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，枸杞葉總黃酮明顯抑制人肝癌細(xì)胞HepG2增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)促凋亡蛋白Bax、破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境、激活Caspase-3蛋白使得肝癌細(xì)胞HepG2凋亡。Zhang等［67］發(fā)現(xiàn)枸杞葉多糖成分對(duì)于人體肝癌細(xì)胞（SMMC-7721）也有抑制作用，可能是降低細(xì)胞膜流動(dòng)性，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。胡妮等［68］建立了H22荷瘤小鼠模型，灌胃給藥發(fā)現(xiàn)枸杞多糖單用和枸杞多糖+CXCL10聯(lián)合相較于空白組都有較高的抑癌率，可以顯著提高外周血IL-12、TNF-α mRNA表達(dá)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)DC功能成熟的關(guān)鍵性細(xì)胞因子IL-12、TNF-α分泌，從而增加腫瘤微環(huán)境的DC數(shù)量，進(jìn)而抑制腫瘤。

2.6 神經(jīng)保護(hù)活性

眼內(nèi)壓力（IOP）的增加被認(rèn)為是視網(wǎng)膜結(jié)膜細(xì)胞（RGCs）逐漸喪失的主要危險(xiǎn)因素，Chan等［69］發(fā)現(xiàn)枸杞對(duì)于眼部高血壓模型大鼠，可以降低RGC的損失，為保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失提供新治療途徑。Ho等［70］發(fā)現(xiàn)枸杞水提物可以降低乳酸脫氫酶（LDH）釋放水平，減少caspase-3酶的活性，為神經(jīng)退行性疾病的藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了一條新途徑。Liu等［71］研究發(fā)現(xiàn)，地骨皮中含有的Kukoamine A可以調(diào)節(jié)氧化狀態(tài)并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以減輕腦缺血大鼠的神經(jīng)損傷，能夠保護(hù)大腦免受由pMCAO通過(guò)線粒體介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路引起的傷害。Li等［72］發(fā)現(xiàn)枸杞中Kukoamine A能有效防止H2O2誘導(dǎo)的原發(fā)性小腦顆粒神經(jīng)元（CGNs）模型中的細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能是通過(guò)PI3-K/Akt/GSK3β通路來(lái)抑制神經(jīng)元凋亡。枸杞葉和枸杞多糖還能改善快速老化模型小鼠的老化征象和學(xué)習(xí)記憶能力［73］。Chen等［74］研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以改善東莨菪堿（SCO）引起的認(rèn)知和記憶障礙，阻止SCO誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和神經(jīng)母細(xì)胞分化的減少，LBP對(duì)SCO誘導(dǎo)的免疫活性神經(jīng)元突起的丟失也有保護(hù)作用。

2.7 抗炎、退熱

枸杞具有抗炎活性，其主要抗炎成分包括黃酮類、酚酸類和酚醛酰胺，Chen等［75］發(fā)現(xiàn)枸杞提取物可以緩解小鼠胃潰瘍、減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和下調(diào)caspase-3活性。Xie等［20］發(fā)現(xiàn)地骨皮中的酰胺類成分可抑制NF-κB的活性，其中Trans-N-caffeoyltyramine有較強(qiáng)的抑制作用（IC50=18.4 μmol/L），地骨皮也有抗炎效果，其主要活性成分是N-反-阿魏酰酪胺，通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞，通過(guò)參與AP-1和MAP激酶信號(hào)通路抑制NO和PGE2的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗炎作用［76］。

2.8 降血糖

枸杞多糖、地骨皮水煎劑、枸杞葉具有降血糖作用［77-79］。降糖效果與劑量有明顯關(guān)系，尹長(zhǎng)江等［80］發(fā)現(xiàn)枸杞多糖對(duì)于2型糖尿病大鼠具有良好的降血糖效果，高劑量改善作用最明顯，效果與格列本脲相近。高劑量的枸杞葉降糖作用優(yōu)于中低劑量的枸杞葉，且與苯乙雙胍效果相近［79］。枸杞多糖對(duì)于鏈脲佐菌素（STZ）致糖尿病大鼠有明顯療效，可以顯著降低糖尿病大鼠的血糖以及恢復(fù)胰島素水平，該機(jī)制可能通過(guò)下調(diào)胰島組織中iNOS mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力從而恢復(fù)受損胰島功能［81］。粗提物的降糖效果可能與其抗氧化作用有關(guān)［82，83］。

2.9 其他藥理作用

枸杞可以抗輻射損傷，枸杞多糖可以保護(hù)UVA及UVB致人皮膚成纖維細(xì)胞的損傷和人角質(zhì)形成細(xì)胞，機(jī)制可能與抗氧化作用和促進(jìn)細(xì)胞增殖作用有關(guān)［84，85］，也可以降低輻射帶來(lái)的染色體畸變、精子畸形率［86］。

Zhao等［87］發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以使力竭運(yùn)動(dòng)的大鼠SD、NO、HSP70顯著增加，上調(diào)eNOS的表達(dá)，以此來(lái)改善主動(dòng)脈環(huán)血管內(nèi)皮依賴性的舒張。張文娟等［88］在游泳訓(xùn)練力竭運(yùn)動(dòng)致大鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷研究中，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖口服可改善去甲腎上腺素（NE）誘導(dǎo)的血管收縮。

李雯等［89］發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可以改善LPS誘導(dǎo)的小鼠急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）肺損傷，緩解肺微血管內(nèi)皮屏障損傷，機(jī)制可能與激活A(yù)kt/eNOS信號(hào)通路、減少氧化應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡有關(guān)。枸杞多糖對(duì)半胱氨酸（Hcy）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和表型轉(zhuǎn)化具有潛在的治療作用，通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路表達(dá)，抑制Hcy引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制Hcy引起的血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化［90］。

3 小結(jié)

枸杞資源豐富，主要含有生物堿類、、黃酮類、多糖類、苯丙素類及其他類化學(xué)成分，目前多為多糖、黃酮、酰胺類藥理作用報(bào)道，主要藥用部位為枸杞果實(shí)、根皮、葉子，藥效顯著，但現(xiàn)在多為粗提物研究，還可以更進(jìn)一步研究其化學(xué)成分，分析其單體成分。藥理研究多處于細(xì)胞或者動(dòng)物水平，未來(lái)方向可結(jié)合分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)進(jìn)一步深入分析枸杞作用的靶點(diǎn)。枸杞還存在研究空間，為更加合理、有效利用枸杞亟待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和探索。