武珊珊，張文杰，王茜*，賴碧艷

(1.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000；2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院肝膽?zhàn)尥饪?廣東 廣州510000)

0 引言

皮膚和軟組織感染 (skin and soft tissue infections,SSTI)，包括蜂窩織炎、感染和周圍蜂窩組織膿腫，是社區(qū)和醫(yī)院主要面臨的威脅性問題之一[1]。社區(qū)性獲得（CA-MRSA）感染中80%-90% 為皮膚軟組織感染, 少數(shù)為肺炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎、血流感染等[2]。據(jù)悉，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 (MRSA) 的SSTI 感染在大多數(shù)機構(gòu)中占60%[3]。同時，耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 感染發(fā)生率急劇上升[4,5]。重要的是MRSA 引起的SSTI 會增加多種并發(fā)癥的發(fā)生率，進而會增加死亡率、住院時間(LOS) 和住院費用[6-8]。因此，制定有效的治療方案MRSA SSTI 已成為當(dāng)務(wù)之急挑戰(zhàn)。

作為金標(biāo)準(zhǔn)方案，萬古霉素歷來用于治療MRSA SSTI；然而，現(xiàn)在隨著萬古霉素耐藥腸球菌及萬古霉素中介金葡菌或萬古霉素耐藥金葡菌的出現(xiàn)，而其組織滲透性較差、腎損害、在葡萄球菌中最低抑菌濃度不斷增加且需要靜脈注射給藥等[9,10]不足，萬古霉素的應(yīng)用也受到了挑戰(zhàn)[11,13]。利奈唑胺(linezolid)是一種噁唑烷酮類抗菌藥物,對各類耐藥革蘭陽性球菌均具抗菌活性。通過與核糖體中的50 S 亞基附近的30S 亞基結(jié)合，阻止70S 復(fù)合物的形成，作用在細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成初始階段，產(chǎn)生殺菌作用。本品化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊，與其他抗菌藥無交叉耐藥[14]，口服給藥后迅速吸收且穿透性良好[15-18]。

對感染革蘭陽性球菌的皮膚和軟組織感染的患者，利奈唑胺已經(jīng)被推薦作為萬古霉素外的替代藥物[19,20]，但病例中有關(guān)利奈唑胺治療的有效性和安全性的數(shù)據(jù)仍不足，本研究通過納入隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價及Meta 分析，以期為臨床提供用藥合理性建議。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

文獻檢索方法主要采用計算機檢索。檢索策略參考《Cochrance Handbook for Systematic Reviews of Interventions》制定。檢索策略根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點進行適當(dāng)調(diào)整，結(jié)合主題詞與自由詞進行多次預(yù)檢索后，最終確定檢索策略。計算機檢索Medline、Embase、Pubmed、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間從建庫開始到2021 年10 月。中文檢索詞包括：萬古霉素、利奈唑胺、皮膚和軟組織感染、革蘭氏陽性球菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；英文檢索詞包括：“l(fā)inezolid”,“vancomycin”,“skin and soft tissue infections”, “gram-positive cocci”, “S. aureus”,“MRSA”, 限定語言為“中文或英文”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（PICOS 原則）

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，語種為中文和英文；（2）研究對象：被診斷為皮膚及軟組織感染（SSTI），其性別、年齡、種族不限；（3）干預(yù)措施：暴露環(huán)境相同，涉及利奈唑胺和萬古霉素治療，治療療程7-28d；（4）結(jié)局指標(biāo)：原始文獻具有明確的結(jié)局變量指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）語種為非中文和非英文;（2）綜述性研究;（3）病歷報道;（4）會議摘要;（5）重復(fù)發(fā)表文章;（6）研究對象為動物的研究;（7）結(jié)局指標(biāo)無法提取或信息缺少的文章;（8）聯(lián)合治療的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取

對檢索的文獻進行歸納整理，閱讀文章標(biāo)題和摘要，選出盡可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。文獻篩選由2 名研究員按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)單獨完成并進行交叉核對，對有分歧的文獻無法協(xié)商解決的，由第三位研究員進行判斷做決定。兩名獨立研究員使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表來提取基本信息如下：包括主要作者的研究姓名、出版年份、主要國家作者，研究設(shè)計（多中心或單中心），參與者的基本信息包括樣本量（總?cè)藬?shù)）和平均年齡，性別、年齡、種族、干預(yù)措施、劑量、療程、臨床治愈率、微生物學(xué)治愈率及不良反應(yīng)。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用了Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具[21]使用以下方法獨立評估所納入的文獻質(zhì)量，包括以下六個領(lǐng)域：（1）是否隨機序列生成；（2）隨機序列是否分配隱藏；（3）參與者、知情人員和結(jié)果評估員是否實施盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）選擇性報告；（6）其他偏見。期間任何與質(zhì)量評估有關(guān)的分歧都是基于共識原則或通過咨詢第三位高級審稿人最終確定。

1.5 統(tǒng)計分析

在當(dāng)前的研究中，我們采用了薈萃分析，資料采用比值比(Odds Ratio,OR)表示, 并提供95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)，因為當(dāng)前研究中的所有結(jié)果都是二分?jǐn)?shù)據(jù)。我們采用RevMan5.3完成所有統(tǒng)計基于隨機效應(yīng)的分析，同時試驗間 異 質(zhì) 性 采 用I2檢 驗。P＞0.1, I2＜50% 時 為 研究是被認(rèn)為是同質(zhì)的。若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel 法) 進行合并分析；當(dāng)P＜0.1, I2＞50% 則有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型(DerSimonian-Laird 法)進行合并分析。對明顯的異質(zhì)性進行分析，我們可以采用亞組分析、敏感性分析等方法檢測，或描述性分析。發(fā)表性偏倚[22]采用倒漏斗形圖(Funnel plot)顯示，另外對納入文獻的相關(guān)影響因素進行敏感性分析，以評價其對研究結(jié)果是否有影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)文章納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)不斷調(diào)整檢索策略，初步檢索文獻636 篇。排除重復(fù)后，閱讀文獻標(biāo)題和摘要后剩余50 篇。再次閱讀文獻內(nèi)容，最終納入12 項隨機對照試驗。具體檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

見表1。

表1 納入文章的基本特征

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果構(gòu)成比

圖3 納入文獻的的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床結(jié)局

文章共納入9 個研究[25-32,34]報道了患者臨床治愈率，兩組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(chi2=5.03,df=8,P=0.75, I2=0)。合并后利奈唑胺組臨床治愈率(78.4%) 高于萬古霉素組(66.2%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.13,95%CI (1.52, 3.00),Z=4.35,P=0.0001](圖4)。

圖4 利奈唑胺與萬古霉素臨床治愈率比較

2.4.2 微生物結(jié)局

文章共納入7 研究[23-24,26-27,32,34]報道了患者微生物學(xué)治愈率，兩組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(chi2=6.42,df=6,P=0.38, I2=7%)。合并后利奈唑胺組微生物學(xué)治愈率(90.5%) 高于萬古霉素組(80.3%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.48,95%CI (1.75,3.52),Z=5.09,P=0.00001(圖5)。

圖5 利奈唑胺與萬古霉素微生物學(xué)治愈率

2.4.3 不良反應(yīng)

有2 個研究[27,32]具體報道了患者隨訪結(jié)束后有相關(guān)的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生。利奈唑胺組不良反應(yīng)總體發(fā)生率(62.7%) 高于萬古霉素組(51.7%)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.68,95% CI(0.69,4.10),P=0.26]，森林圖略。

2.4.4 治療費用

有2 個研究[31,33]具體報道了患者使用利奈唑胺與萬古霉素的經(jīng)濟效益比較，利奈唑胺組費用要低于萬古霉素組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-1213.45,95% CI(-1548.93,-877.97),P=0.00001]，森林圖略。

3 討論

由以上數(shù)據(jù)可以看出，萬古霉素與利奈唑胺治療對感染革蘭陽性球菌的皮膚和皮膚軟組織感染相比之下，利奈唑胺在臨床治愈率與微生物學(xué)治愈率均優(yōu)于萬古霉素；不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療費用方面利奈唑胺比萬古霉素具有經(jīng)濟學(xué)效益。

抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015）在MRSA感染的皮膚及軟組織感染中，推薦使用萬古霉素和替考拉寧，重癥可以選擇糖肽類、利奈唑胺和替加環(huán)素。萬古霉素是臨床常用的糖肽類抗菌藥物， 主要用于革蘭陽性球菌感染， 尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 感 染（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的一線治療。但萬古霉素的治療窗窄，腎毒性大，限制了其在腎損傷患者中的使用。利奈唑胺是臨床上第一個新型噁唑烷酮類化學(xué)合成的抗菌藥物，抗菌機制獨特，對G+菌的抗菌譜廣，對包括多重耐藥菌在內(nèi)的各種G+菌具有良好和穩(wěn)定的抗菌活性，不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥。利奈唑胺藥口服吸收迅速，生物利用度大致為100%，有利于早期靜脈與口服給藥方式的轉(zhuǎn)換。利奈唑胺組織穿透性較好，動物和人體研究表明，利奈唑胺具有良好的皮膚和軟組織穿透性，在皮膚、汗液和唾液中與血漿中藥物濃度比值分別可達104%、55% 和130%[35]。在人體各種易發(fā)生感染的組織器官中可達到并維持較高的有效濃度，確保藥物暴露充分，發(fā)揮抗菌作用。我們在評價抗菌藥物的藥效學(xué)作用時，考慮體外抗菌活性，還要考慮抗菌藥物在體內(nèi)的細(xì)菌清除能力。當(dāng)抗菌藥物在體內(nèi)感染灶內(nèi)達到并維持一定濃度，才會有效的清除致病菌，達到治療目的。藥物的相對分子質(zhì)量、脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率等多種因素都會對其組織穿透能力和分布濃度有影響。萬古霉素的相對分子質(zhì)量是利奈唑胺4 倍，且利奈唑胺的脂溶性較高，血漿蛋白結(jié)合率較低，跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運和組織穿透能力均優(yōu)于萬古霉素[36]。

4 結(jié)論

綜上所述，用于治療革蘭陽性球菌皮膚及軟組織感染，利奈唑胺相比于萬古霉素在臨床治愈率與微生物學(xué)治愈率均優(yōu)于萬古霉素，不良反應(yīng)比萬古霉素略高，在有限的證據(jù)為基礎(chǔ)下，臨床感染改善和微生物學(xué)成功且不會增加藥物相關(guān)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但是鑒于此次Meta 分析具有局限性和異質(zhì)性，本文結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。在未來研究中，還需更多高質(zhì)量前瞻性大樣本的隨機對照試驗以及采用更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)的方法學(xué)進行研究以準(zhǔn)確確定最佳治療方案。