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        鎳催化β-溴-α-氨基酸與溴化氮雜芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

        2022-10-27 08:04:00張亞鳳黎櫻子劉一豪陳妍祺徐振華
        化工技術(shù)與開發(fā) 2022年10期

        張亞鳳,黎櫻子,劉一豪,陳妍祺,徐振華,唐 石

        (吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖南 吉首 416000)

        氨基酸及其衍生物的藥理活性作用突出,可用于治療肝病疾病、腦病、呼吸道疾病等,在癌癥治療方面也取得了新進展,在食品、化妝品和化工等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用[1-2]。但天然氨基酸自身的功能基團相對缺乏,不能完全滿足生物化學(xué)等研究領(lǐng)域和生產(chǎn)實際中對蛋白質(zhì)形態(tài)及功能的需求[3-5],因此非天然氨基酸的合成與研究意義重大。

        非天然氨基酸含有羰基、不飽和鍵、無機鹽酸根等多種功能基團,可靈活進行很多的修飾反應(yīng),其作為關(guān)鍵基序,廣泛存在于各種藥劑、農(nóng)藥和生物相關(guān)的天然產(chǎn)物中[4-7]。因此,探求非天然氨基酸的合成方法具有重要價值,引起了研究者的廣泛關(guān)注,形成了多種合成方式,其中通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵的思路新穎,發(fā)展空間充足。

        Smiles重排是一種分子內(nèi)親核芳香取代反應(yīng),被證明是合成多種用途化合物的有效途徑[8-11]。最新的研究成果認為,Smiles重排反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和,在描述各種芳香族與雜芳香族化合物的合成方面具有優(yōu)越性[12]。氮雜芳烴是一類重要的化合物,廣泛存在于天然產(chǎn)物中,但在氮雜吩噻嗪的合成中,Smiles重排尚未得到全面描述[13]。

        基于此背景,本文研究了一種基于Smiles重排的、鎳催化的親電還原交叉偶聯(lián)制備β-芳基化氨基酸衍生物的方法,有效合成了2-(芐基(喹啉-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯,合成路線簡潔,操作簡便。工藝路線見圖1。

        1 儀器和試劑

        儀器:ZF-1型三角紫外分析儀,RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,集熱式恒溫攪拌器,AVANCE 400MHz 型核磁共振波譜儀(NMR)。

        試劑:二芐胺、溴乙酸乙酯、苯甲醛、芐胺、正丁醛、正丁基鋰、二異丙胺、四溴化碳、三苯基膦、溶劑無水乙醇、乙腈、四氫呋喃(THF)(都要進一步干燥除水);碳酸鉀、氯化銨、無水硫酸鈉、硼氫化鈉、芳基鹵、鋅粉、4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶、氯化鎂、磷酸鉀、三聚氰胺、NiBr2(dme)等(除特別標(biāo)注外均為分析純)。

        2 實驗部分

        2.1 中間產(chǎn)物2的制備

        在100 mL圓底燒瓶中依次加入20mmol硼氫化鈉和6mL無水乙醇,另準(zhǔn)備10 mmol芐胺、12 mmol苯甲醛和一定量的無水乙醇,依次加入一個干燥的離心管內(nèi),搖勻,靜置6min備用。將芐胺與苯甲醛的混合液在攪拌條件下逐滴加入圓底燒瓶中,于80℃反應(yīng)過夜。經(jīng)TLC板檢驗反應(yīng)完成,用水淬滅反應(yīng),用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將甲醇旋干,再用乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮濾液,得到中間產(chǎn)物2,產(chǎn)率為75%。

        2.2 中間產(chǎn)物3的制備

        依次將20mmol碳酸鉀、10mmol溴乙酸乙酯、15mL乙腈加入100mL圓底燒瓶中,在冰浴條件下,邊攪拌邊滴加12mmol的中間產(chǎn)物2。觀察到溶液渾濁后,加入0.5mL三乙胺,撤去冰浴,于室溫下反應(yīng)24h。將得到的濁液抽濾,保留濾液,分別用5%的氯化鈉溶液和蒸餾水各洗滌2遍,保留有機層,加適量無水Na2SO4干燥,過濾、旋干,得到中間產(chǎn)物3,產(chǎn)率為78%。

        2.3 中間產(chǎn)物4的制備

        依次取14mmol二異丙胺、6mL四氫呋喃加入250mL的Schlenk管中,在-40℃、氮氣保護下,注入14mmol正丁基鋰,不施加其他外力,使體系在1h內(nèi)升溫到-20℃,再降溫到-40℃。將10mmol中間產(chǎn)物3溶于2mL四氫呋喃中,注入Schlenk管中,保溫30min,最后注入12mmol正丁醛。將反應(yīng)移至室溫下反應(yīng)4h后,用飽和NH4Cl水溶液淬滅,乙酸乙酯萃取3次,保留有機層,旋干后得到粗產(chǎn)物,用柱層析法進行分離,得到中間產(chǎn)物4,產(chǎn)率為71%。

        2.4 中間產(chǎn)物5的制備

        取7mmol四溴化碳、5mmol中間產(chǎn)物4及適量的四氫呋喃于250 mL的Schlenk管中,在-5℃、氮氣保護下,將溶有7mmol三苯基膦的2mL四氫呋喃注入Schlenk管中,保溫40min后,轉(zhuǎn)移到40℃的油浴鍋中繼續(xù)反應(yīng),20h后反應(yīng)基本結(jié)束。經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析純化,得到交叉偶聯(lián)原料5[3-溴-2-(二芐基氨基)己酸乙酯],產(chǎn)率為68%。

        2.5 交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的制備

        在Schlenk管 中 加 入0.2mmol的 產(chǎn) 物5,與0.3mmol的3-溴喹啉或3-溴吡啶一同作為反應(yīng)底物,1 mol% NiBr2(dme)為催化劑,加入0.4mmol的Zn粉,0.4mmol的MgCl2,0.024mmol的 配 體4,4′-二 甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶,0.14mmol三聚氰胺,0.2mmol的堿性添加劑K3PO4,2mL的DMA溶劑,充氮氣保護,35℃下反應(yīng)24h,反應(yīng)基本完成,經(jīng)乙酸乙酯萃取及柱層析分離,得到目標(biāo)產(chǎn)物6。

        2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯(3a),無色油狀液體,產(chǎn)率為65%。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.34 (d,J=2.2Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.5,5.7,1.8Hz,2H),7.57~7.43(m,2H),7.41~7.18(m,7H),6.94~6.82(m,4H),4.50~4.31(m,2H),4.04(d,J=14.1Hz,1H),3.83(d,J=13.6Hz,1H),3.59~3.41(m,2H),3.35~3.18(m,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H),1.33~1.25(m,2H),1.11~1.02(m,2H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ 171.6,151.9,147.3,141.4,138.4,136.0,132.0,129.3,129.1,129.0,128.3,128.0,127.8,127.6,127.2,126.7,126.5,65.6,60.3,54.5,51.7,45.3,36.7,29.7,20.4,14.8,13.9。HRMS m/z (ESI) calcd for C31H35N2O2[M+H]+467.6218,found:467.6217。

        2-(芐 基(吡 啶-3-基 甲 基)氨 基)-3-苯 己酸乙酯(3b),無色油狀液體,產(chǎn)率為57%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.32~7.24(m,3H),7.22~7.16(m,3H), 7.08(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),6.98(dt,J=7.7,2.1Hz,1H),6.85(ddd,J=7.1,5.1,1.9Hz,4H),4.36(ddd, J=47.5,10.8,7.2Hz,2H),3.81(t,J=13.8Hz,2H),3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.28~3.16(m,3H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.39~1.30(m,2H),1.09~1.00(m,2H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3):δ 171.5,150.5,148.4,141.4,138.5,136.8,134.5,129.2,128.9,128.1,128.0,127.1,126.5,123.0,65.6,60.3,54.3,51.5,45.2,36.7,20.4,14.8,13.9。HRMS m/z (ESI) calcd for C27H32N2O2[M+H]+416.5552,found:416.5556。

        3 結(jié)果與討論

        3.1 條件優(yōu)化

        為了節(jié)約成本,提高收率,使反應(yīng)達到最佳效果,筆者對還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件進行了優(yōu)化。首先研究了催化劑對反應(yīng)的影響。沒有催化劑時,反應(yīng)幾乎無法進行,或進行得非常緩慢以至于幾乎檢測不到產(chǎn)物。對比了NiBr2(dme)和NiCl2(dme),數(shù)據(jù)顯示NiBr2(dme)的產(chǎn)率比NiCl2(dme)高11%,催化效果更好,因此NiBr2(dme)是反應(yīng)的最佳催化劑。

        分析了溶劑的影響。分別將DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、CH3CN作為溶劑,得到的產(chǎn)物產(chǎn)率分別為65%、62%、59%,由此可知DMA是此步驟的最佳溶劑。

        探討了堿性添加劑對反應(yīng)的影響。分別選擇了3種不同的試劑K3PO4、K2CO3、Et3N,結(jié)果顯示K3PO4的效果最理想,產(chǎn)率達65%, K2CO3由于堿性較強,產(chǎn)率(61%)不如K3PO4,三乙胺的效果更差,因此K3PO4是較好的堿性添加劑。

        對于反應(yīng)溫度,筆者發(fā)現(xiàn)35℃油浴下的產(chǎn)率最佳,因此確定該反應(yīng)的優(yōu)化條件為:NiBr2(dme)為催化劑,DMA為溶劑,K3PO4為堿性添加劑,4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶為配體,35℃下油浴反應(yīng)20h。

        3.2 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征

        圖2、圖3分別是2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯的氫譜圖,圖4、圖5分別是2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯的碳譜圖。

        表1 還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reduction cross coupling conditions

        4 結(jié)論

        本文研究了基于Smiles重排的、鎳催化的親電還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備β-芳基化氨基酸衍生物的方法,有效合成了2-(芐基(喹啉-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯,探究了催化劑、溶劑、輔助劑、反應(yīng)溫度等因素的影響,確定了交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)條件:以NiBr2(dme)為催化劑,DMA為溶劑,K3PO4為堿性添加劑,4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶作配體,在35℃下油浴反應(yīng)20h。此方法的合成路線簡潔,操作簡便,可為非天然氨基酸衍生物的合成以及親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供實驗數(shù)據(jù)參考。

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