張亞鳳，黎櫻子，劉一豪，陳妍祺，徐振華，唐 石

(吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000)

氨基酸及其衍生物的藥理活性作用突出，可用于治療肝病疾病、腦病、呼吸道疾病等，在癌癥治療方面也取得了新進展，在食品、化妝品和化工等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用[1-2]。但天然氨基酸自身的功能基團相對缺乏，不能完全滿足生物化學(xué)等研究領(lǐng)域和生產(chǎn)實際中對蛋白質(zhì)形態(tài)及功能的需求[3-5]，因此非天然氨基酸的合成與研究意義重大。

非天然氨基酸含有羰基、不飽和鍵、無機鹽酸根等多種功能基團，可靈活進行很多的修飾反應(yīng)，其作為關(guān)鍵基序，廣泛存在于各種藥劑、農(nóng)藥和生物相關(guān)的天然產(chǎn)物中[4-7]。因此，探求非天然氨基酸的合成方法具有重要價值，引起了研究者的廣泛關(guān)注，形成了多種合成方式，其中通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵的思路新穎，發(fā)展空間充足。

Smiles重排是一種分子內(nèi)親核芳香取代反應(yīng)，被證明是合成多種用途化合物的有效途徑[8-11]。最新的研究成果認為，Smiles重排反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，在描述各種芳香族與雜芳香族化合物的合成方面具有優(yōu)越性[12]。氮雜芳烴是一類重要的化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，但在氮雜吩噻嗪的合成中，Smiles重排尚未得到全面描述[13]。

基于此背景，本文研究了一種基于Smiles重排的、鎳催化的親電還原交叉偶聯(lián)制備β-芳基化氨基酸衍生物的方法，有效合成了2-(芐基(喹啉-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯，合成路線簡潔，操作簡便。工藝路線見圖1。

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1型三角紫外分析儀，RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，集熱式恒溫攪拌器，AVANCE 400MHz 型核磁共振波譜儀（NMR）。

試劑：二芐胺、溴乙酸乙酯、苯甲醛、芐胺、正丁醛、正丁基鋰、二異丙胺、四溴化碳、三苯基膦、溶劑無水乙醇、乙腈、四氫呋喃（THF）（都要進一步干燥除水）；碳酸鉀、氯化銨、無水硫酸鈉、硼氫化鈉、芳基鹵、鋅粉、4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶、氯化鎂、磷酸鉀、三聚氰胺、NiBr2（dme）等（除特別標(biāo)注外均為分析純）。

2 實驗部分

2.1 中間產(chǎn)物2的制備

在100 mL圓底燒瓶中依次加入20mmol硼氫化鈉和6mL無水乙醇，另準(zhǔn)備10 mmol芐胺、12 mmol苯甲醛和一定量的無水乙醇，依次加入一個干燥的離心管內(nèi)，搖勻，靜置6min備用。將芐胺與苯甲醛的混合液在攪拌條件下逐滴加入圓底燒瓶中，于80℃反應(yīng)過夜。經(jīng)TLC板檢驗反應(yīng)完成，用水淬滅反應(yīng)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將甲醇旋干，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，得到中間產(chǎn)物2，產(chǎn)率為75%。

2.2 中間產(chǎn)物3的制備

依次將20mmol碳酸鉀、10mmol溴乙酸乙酯、15mL乙腈加入100mL圓底燒瓶中，在冰浴條件下，邊攪拌邊滴加12mmol的中間產(chǎn)物2。觀察到溶液渾濁后，加入0.5mL三乙胺，撤去冰浴，于室溫下反應(yīng)24h。將得到的濁液抽濾，保留濾液，分別用5%的氯化鈉溶液和蒸餾水各洗滌2遍，保留有機層，加適量無水Na2SO4干燥，過濾、旋干，得到中間產(chǎn)物3，產(chǎn)率為78%。

2.3 中間產(chǎn)物4的制備

依次取14mmol二異丙胺、6mL四氫呋喃加入250mL的Schlenk管中，在-40℃、氮氣保護下，注入14mmol正丁基鋰，不施加其他外力，使體系在1h內(nèi)升溫到-20℃，再降溫到-40℃。將10mmol中間產(chǎn)物3溶于2mL四氫呋喃中，注入Schlenk管中，保溫30min，最后注入12mmol正丁醛。將反應(yīng)移至室溫下反應(yīng)4h后，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取3次，保留有機層，旋干后得到粗產(chǎn)物，用柱層析法進行分離，得到中間產(chǎn)物4，產(chǎn)率為71%。

2.4 中間產(chǎn)物5的制備

取7mmol四溴化碳、5mmol中間產(chǎn)物4及適量的四氫呋喃于250 mL的Schlenk管中，在-5℃、氮氣保護下，將溶有7mmol三苯基膦的2mL四氫呋喃注入Schlenk管中，保溫40min后，轉(zhuǎn)移到40℃的油浴鍋中繼續(xù)反應(yīng)，20h后反應(yīng)基本結(jié)束。經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析純化，得到交叉偶聯(lián)原料5[3-溴-2-(二芐基氨基)己酸乙酯]，產(chǎn)率為68%。

2.5 交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的制備

在Schlenk管 中 加 入0.2mmol的 產(chǎn) 物5，與0.3mmol的3-溴喹啉或3-溴吡啶一同作為反應(yīng)底物，1 mol% NiBr2(dme)為催化劑，加入0.4mmol的Zn粉，0.4mmol的MgCl2，0.024mmol的 配 體4,4′-二 甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶，0.14mmol三聚氰胺，0.2mmol的堿性添加劑K3PO4，2mL的DMA溶劑，充氮氣保護，35℃下反應(yīng)24h，反應(yīng)基本完成，經(jīng)乙酸乙酯萃取及柱層析分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物6。

2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯（3a），無色油狀液體，產(chǎn)率為65%。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 8.34 (d，J=2.2Hz，1H)，8.08(d，J=8.6Hz，1H)，7.67(dd，J=8.5，5.7，1.8Hz，2H)，7.57～7.43(m，2H)，7.41～7.18(m，7H)，6.94～6.82(m，4H)，4.50～4.31(m，2H)，4.04(d，J=14.1Hz，1H)，3.83(d，J=13.6Hz，1H)，3.59～3.41(m，2H)，3.35～3.18(m，2H)，1.46(t，J=7.1Hz，3H)，1.33～1.25(m，2H)，1.11～1.02(m，2H)，0.74(t，J=7.3Hz，3H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ 171.6，151.9，147.3，141.4，138.4，136.0，132.0，129.3，129.1，129.0，128.3，128.0，127.8，127.6，127.2，126.7，126.5，65.6，60.3，54.5，51.7，45.3，36.7，29.7，20.4，14.8，13.9。HRMS m/z (ESI) calcd for C31H35N2O2[M+H]+467.6218，found：467.6217。

2-(芐 基(吡 啶-3-基 甲 基)氨 基)-3-苯 己酸乙酯（3b），無色油狀液體，產(chǎn)率為57%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.43(dd，J=4.8，1.7Hz，1H)，8.14(d，J=2.2Hz，1H)，7.32～7.24(m，3H)，7.22～7.16(m，3H)， 7.08(dd，J=7.8，4.7Hz，1H)，6.98(dt，J=7.7，2.1Hz，1H)，6.85(ddd，J=7.1，5.1，1.9Hz，4H)，4.36(ddd， J=47.5，10.8，7.2Hz，2H)，3.81(t，J=13.8Hz，2H)，3.46(d，J=11.4Hz，1H)，3.28～3.16(m，3H)，1.44(t，J=7.1Hz，3H)，1.39～1.30(m，2H)，1.09～1.00(m，2H)，0.75(t，J=7.3Hz，3H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ 171.5，150.5，148.4，141.4，138.5，136.8，134.5，129.2，128.9，128.1，128.0，127.1，126.5，123.0，65.6，60.3，54.3，51.5，45.2，36.7，20.4，14.8，13.9。HRMS m/z (ESI) calcd for C27H32N2O2[M+H]+416.5552，found：416.5556。

3 結(jié)果與討論

3.1 條件優(yōu)化

為了節(jié)約成本，提高收率，使反應(yīng)達到最佳效果，筆者對還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件進行了優(yōu)化。首先研究了催化劑對反應(yīng)的影響。沒有催化劑時，反應(yīng)幾乎無法進行，或進行得非常緩慢以至于幾乎檢測不到產(chǎn)物。對比了NiBr2（dme）和NiCl2（dme），數(shù)據(jù)顯示NiBr2（dme）的產(chǎn)率比NiCl2（dme）高11%，催化效果更好，因此NiBr2（dme）是反應(yīng)的最佳催化劑。

分析了溶劑的影響。分別將DMA（N,N-二甲基乙酰胺）、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、CH3CN作為溶劑，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率分別為65%、62%、59%，由此可知DMA是此步驟的最佳溶劑。

探討了堿性添加劑對反應(yīng)的影響。分別選擇了3種不同的試劑K3PO4、K2CO3、Et3N，結(jié)果顯示K3PO4的效果最理想，產(chǎn)率達65%， K2CO3由于堿性較強，產(chǎn)率（61%）不如K3PO4，三乙胺的效果更差，因此K3PO4是較好的堿性添加劑。

對于反應(yīng)溫度，筆者發(fā)現(xiàn)35℃油浴下的產(chǎn)率最佳，因此確定該反應(yīng)的優(yōu)化條件為：NiBr2（dme）為催化劑，DMA為溶劑，K3PO4為堿性添加劑，4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶為配體，35℃下油浴反應(yīng)20h。

3.2 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征

圖2、圖3分別是2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯的氫譜圖，圖4、圖5分別是2-(芐基(喹啉-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-基甲基)氨基)-3-苯己酸乙酯的碳譜圖。

表1 還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reduction cross coupling conditions

4 結(jié)論

本文研究了基于Smiles重排的、鎳催化的親電還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備β-芳基化氨基酸衍生物的方法，有效合成了2-(芐基(喹啉-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯和2-(芐基(吡啶-3-甲基)氨基)3-苯基己酸乙酯，探究了催化劑、溶劑、輔助劑、反應(yīng)溫度等因素的影響，確定了交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)條件：以NiBr2（dme）為催化劑，DMA為溶劑，K3PO4為堿性添加劑，4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶作配體，在35℃下油浴反應(yīng)20h。此方法的合成路線簡潔，操作簡便，可為非天然氨基酸衍生物的合成以及親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供實驗數(shù)據(jù)參考。