陳嘉琦 肖婉媚 陳翠儀

廣東省東莞市松山湖中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 523300

支氣管哮喘屬于異質(zhì)性疾病之一，主要臨床特征為慢性氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性，患者往往存在反復(fù)發(fā)作性呼吸困難、胸悶及氣促等癥狀，經(jīng)治療后可緩解或自行緩解[1]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續(xù)性通氣功能障礙為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，可進(jìn)行性加重，臨床表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、呼吸困難、胸悶等，經(jīng)治療后雖可緩解，但癥狀可持續(xù)存在[2]。在臨床工作中，難以有效區(qū)分哮喘及COPD，尤其是老年患者可能同時(shí)存在上述兩種疾病，即哮喘—COPD重疊(ACO)，該類患者同時(shí)具備哮喘和COPD臨床特點(diǎn)，同時(shí)具有一定的自身特性[3]。相關(guān)研究報(bào)道顯示，ACO患者相較于其他慢性氣道疾病，往往病情發(fā)作較急、較頻繁，且病情普遍較嚴(yán)重，患者生活質(zhì)量較差[4]。迄今為止，臨床上關(guān)于ACO的診斷、特征、治療等方面的研究并不多見。鑒于此，本文通過(guò)研究ACO患者呼出氣一氧化氮(FeNO)與其肺功能及外周血指標(biāo)的相關(guān)性，旨在為臨床ACO患者的診治提供新的靶點(diǎn)和思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2020年6—10月收治的COPD患者49例、支氣管哮喘患者37例以及ACO患者38例納入研究，分別記作COPD組、哮喘組以及ACO組。COPD組男27例，女22例，年齡61～79歲，平均年齡(70.22±3.22)歲。哮喘組男20例，女17例，年齡61～78歲，平均年齡(70.14±3.20)歲。ACO組男21例，女17例，年齡62～79歲，平均年齡(70.27±3.25)歲。三組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)予以支氣管擴(kuò)張劑后的第1秒用力呼吸容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1/pred)<80%；(2)FEV1/用力肺活量(FVC)<70%；(3)吸入支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1改善率在12%以上，且絕對(duì)值在200ml以上。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在60歲以上；(2)均存在咳嗽、胸悶以及氣促等癥狀；(3)入院前3年內(nèi)無(wú)酗酒、吸煙等不良生活習(xí)慣；(4)無(wú)臨床病歷資料缺失。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他危急重癥者；(2)肝、腎等重要臟器發(fā)生重大病變者；(3)入院前3d內(nèi)接受過(guò)支氣管擴(kuò)張或(和)糖皮質(zhì)激素等藥物治療者；(4)因各種原因無(wú)法完成肺功能以及FeNO檢測(cè)者；(5)伴有活動(dòng)性肺結(jié)核或氣胸者。本研究與《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求相符。

1.2 研究方法 (1)對(duì)所有受試者開展支氣管舒張功能、肺功能、FeNO以及胸部影像學(xué)檢查等。其中FeNO的檢測(cè)主要是通過(guò)NIOX FeNO測(cè)定系統(tǒng)(購(gòu)自瑞典Aerocine公司)完成，具體操作遵循說(shuō)明書進(jìn)行。支氣管舒張功能以及肺功能指標(biāo)檢測(cè)主要是通過(guò)Vmax Series V6200 Autobox肺功能檢測(cè)儀(購(gòu)自美國(guó)Sensor Medics公司)完成，相關(guān)操作以說(shuō)明書為準(zhǔn)。(2)以清晨空腹?fàn)顟B(tài)為標(biāo)本采集時(shí)機(jī)，采集所有受試者的靜脈血6ml，分別裝于2支試管內(nèi)，其中一支血樣通過(guò)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。另一支血樣首先進(jìn)行3 000r/min離心10min處理，獲取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CRP水平，通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血沉水平，具體操作務(wù)必遵循儀器或(和)試劑盒說(shuō)明書完成。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)的水平，分析ACO患者FeNO與肺功能和外周血指標(biāo)的相關(guān)性，以及FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)診斷ACO效能的ROC曲線。此外，比較三組血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-17a(IL-17a)及乳鐵蛋白(LF)水平。

2 結(jié)果

2.1 三組FeNO與肺功能指標(biāo)水平對(duì)比 哮喘組、ACO組FeNO水平明顯高于COPD組，而COPD組、ACO組FEV1/FVC、FEV1/pred水平均明顯低于哮喘組(均P<0.05)，見表1。

表1三組FeNO與肺功能指標(biāo)水平對(duì)比

2.2 三組外周血指標(biāo)水平對(duì)比 哮喘組、ACO組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP高于COPD組，且哮喘組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉高于ACO組，而CRP水平低于ACO組(均P<0.05)，見表2。

2.3 ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：ACO患者FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP水平均呈正相關(guān)關(guān)系(均P<0.05)，見表3。

表2三組外周血指標(biāo)水平對(duì)比

表3ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)診斷ACO效能的ROC曲線分析 經(jīng)ROC曲線分析可得：FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP水平聯(lián)合檢測(cè)診斷ACO的曲線下面積、靈敏度、特異度均明顯高于上述六項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，見表4。

表4FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)診斷ACO效能的ROC曲線分析

2.5 三組血清IL-8、IL-17a以及LF水平對(duì)比 ACO組血清IL-8水平高于哮喘組，低于COPD組；ACO組血清IL-17a水平均高于COPD組和哮喘組；ACO組血清LF水平低于COPD組和哮喘組(均P<0.05)，見表5。

表5三組血清IL-8、IL-17a以及LF水平對(duì)比

3 討論

ACO多發(fā)生于老年人群，其在COPD中的發(fā)病率可達(dá)20%左右，且因其極易和COPD及哮喘相混淆，從而增加了臨床鑒別診斷難度[6-8]。相關(guān)研究報(bào)道指出，ACO作為COPD與哮喘的重疊狀態(tài)，具有病情進(jìn)展迅速、急性加重頻繁以及預(yù)后不良等特點(diǎn)，已受到國(guó)內(nèi)外廣大醫(yī)務(wù)人員以及患者的共同關(guān)注[9-10]。迄今為止，關(guān)于ACO的具體發(fā)病機(jī)制以及病因尚未徹底闡明，目前普遍認(rèn)為呼吸道感染、氣道高反應(yīng)性以及香煙煙霧刺激等可能在ACO的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，均能導(dǎo)致氣道慢性炎癥的發(fā)生，同時(shí)亦是氣喘反復(fù)發(fā)作的首要原因[11-12]。FeNO屬于目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的一種氣道炎癥標(biāo)志物，因其具有無(wú)創(chuàng)性、檢測(cè)簡(jiǎn)便以及重復(fù)性較好等優(yōu)勢(shì)，在呼吸系統(tǒng)疾病的診治中得到廣泛應(yīng)用。其主要源自呼吸道上皮細(xì)胞，且主要是由誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶誘導(dǎo)產(chǎn)生，而后者主要是由一系列炎癥細(xì)胞分泌[13-15]。因此，作者推測(cè)檢測(cè)FeNO水平可能有助于醫(yī)生間接掌握患者的氣道炎癥狀況。

FeNO主要是從呼吸道上皮細(xì)胞合成分泌而來(lái)的NO合成酶所合成，可迅速穿透生物膜并進(jìn)行擴(kuò)散，從而借助細(xì)胞內(nèi)的傳導(dǎo)信號(hào)調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞引起的氣道炎癥[16-17]。本研究結(jié)果顯示，哮喘組、ACO組FeNO水平明顯高于COPD組，提示ACO患者相較于COPD患者的氣道炎癥較重，而和哮喘患者相當(dāng)。究其原因可能和ACO患者的氣道炎癥主要是由中性粒細(xì)胞炎癥以及嗜酸性粒細(xì)胞炎癥共同介導(dǎo)有關(guān)。另外，本研究結(jié)果還顯示，ACO組的各項(xiàng)肺功能指標(biāo)水平均低于哮喘組。分析原因可能是ACO患者的肺通氣功能受損程度以及氣道阻塞情況均明顯重于哮喘患者。同時(shí)，由于ACO患者的氣流受限特征表現(xiàn)和COPD高度相似，從而表現(xiàn)為兩種疾病患者的肺功能指標(biāo)水平無(wú)明顯差異。這在Fu等人的研究報(bào)道中得以佐證[18]。另外，呼吸道感染屬于ACO急性發(fā)作的重要原因之一，亦在肺功能逐步惡化過(guò)程中發(fā)揮著不可忽視的作用，且多見于細(xì)菌感染。其中嗜酸性粒細(xì)胞、血沉以及CRP均是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的評(píng)價(jià)機(jī)體炎癥反應(yīng)重要指標(biāo)，在感染急性期，上述各項(xiàng)指標(biāo)水平異常升高，且待病情改善時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)水平也會(huì)隨之下降。本研究結(jié)果顯示，哮喘組、ACO組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP均高于COPD組，且哮喘組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉均高于ACO組，而CRP水平低于ACO組?？紤]原因可能在于：ACO患者的肺功能損害程度明顯高于COPD患者，從而導(dǎo)致上述各項(xiàng)指標(biāo)水平異常升高；且ACO可能是由嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞共同作用參與的一種慢性氣道炎癥反應(yīng)[19-20]。同時(shí)，ACO是變態(tài)反應(yīng)以及慢性炎癥反應(yīng)共同引起的氣道炎癥反應(yīng)，且其氣道炎癥程度介乎于哮喘和COPD之間，因此CRP水平可能低于哮喘患者。本研究結(jié)果還顯示，ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標(biāo)均存在密切相關(guān)。其中主要原因可能在于：氣道炎癥在ACO的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，患者普遍存在不同程度的肺功能損害，從而導(dǎo)致上述相關(guān)指標(biāo)水平同時(shí)表現(xiàn)出異常。ACO組血清IL-8水平高于哮喘組，低于COPD組；ACO組血清IL-17a水平均高于COPD組和哮喘組；ACO組血清LF水平低于COPD組和哮喘組?？紤]原因，可能是上述三項(xiàng)指標(biāo)均屬于中性粒細(xì)胞的相關(guān)炎癥因子，在氣道炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。IL-8具有明顯的趨化作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞以及肺泡巨噬細(xì)胞積聚于起到黏膜，繼而釋放大量的自由基以及炎癥因子，引起肺血管內(nèi)皮以及肺泡上皮損傷，導(dǎo)致血管通透性的增加，加劇炎癥反應(yīng)。IL-17a可募集并活化中性粒細(xì)胞，從而參與局部炎癥反應(yīng)以及組織損傷，引起肺組織結(jié)構(gòu)的受損。LF則可通過(guò)影響TLR4信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng)。

綜上所述，ACO患者同時(shí)具備哮喘以及COPD的特點(diǎn)，相較于COPD患者而言，ACO患者的嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥反應(yīng)較重，同時(shí)可能略低于哮喘患者。因此，聯(lián)合檢測(cè)FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP水平，可能有助于ACO的臨床鑒別診斷。