易建偉 何志紅 馮斯 徐石張

(宜春市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江西 宜春 336000)

傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療慢性腎臟病(CKD)患者在延緩病程進(jìn)展、減慢進(jìn)入透析期的速度、提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。但目前治療存在一定瓶頸，需要一種新的方法進(jìn)一步提高療效。硒是一種多功能人體必需微量元素，缺硒與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。目前硒與腎功能、炎癥因子的影響研究多集中在基礎(chǔ)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究甚少。本研究在CKD 3～4期階段于傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療基礎(chǔ)上給予硒酵母片補(bǔ)硒后擬分析腎功能及微炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年11月至2021年9月宜春市人民醫(yī)院收治的60例CKD 3～4期患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各30例，兩組均同意參與本研究，本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。研究對(duì)象符合CKD 3～4期患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；②合并有嚴(yán)重心、腦、肝及造血系統(tǒng)原發(fā)疾病患者或惡性腫瘤、精神障礙等疾病者；③參加其他臨床試驗(yàn)者或研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。病例的剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受隨訪(fǎng)觀察者；②觀察期間加入其他同類(lèi)治療藥物治療，無(wú)法判斷療效者受試者；③自行退出(包括因藥物無(wú)效而退出者)、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；④實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病或特殊的生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較

1.2治療方法 (1)傳統(tǒng)中藥：尿毒清(2袋/次，4次/d，康臣藥業(yè)有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073256)+金水寶(6粒/次，3次/d，江西濟(jì)民可信有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10890003)。(2)對(duì)照組：傳統(tǒng)中藥+淀粉片(安慰劑)(2片/次，2次/d，宜春市人民醫(yī)院臨床藥物研究中心提供)，治療24 w。(3)觀察組：傳統(tǒng)中藥+硒酵母片(2片/次,2次/d，牡丹江靈泰藥業(yè)有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940161)，治療24 w。

1.3觀察指標(biāo) (1)血硒指標(biāo)：采用ICP-MS法檢測(cè)血硒。(2)腎功能指標(biāo)：采用直接熒光免疫標(biāo)記法檢測(cè)血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；采用適合中國(guó)人群改良的腎臟病飲食改良(MDRD)方程計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。(3)炎癥因子指標(biāo)：采用免疫比濁法檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(CRP)；采用放射免疫法檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。(4)兩組不良反應(yīng)：頭痛頭暈、惡心嘔吐、腹瀉、肢體無(wú)力等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4療效判定 依據(jù)《中藥新藥治療慢性腎臟衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，依據(jù)臨床癥狀、eGFR、SCr水平可將臨床療效分為顯效、有效和無(wú)效，總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%〔1〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析、t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組UA、Scr、BUN、eGFR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均改善，且觀察組UA、Scr、BUN水平低于對(duì)照組，eGFR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腎功能比較

2.2兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療前兩組CRP、IL-6、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均改善，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.3CKD 3～4期患者血硒水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性 血硒水平與UA、Scr、BUN、eGFR2、CRP、IL-6、TNF-α指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.463、-0.432、-0.351、-0.870、-0.340、-0.387、-0.463，均P=0.000)。

2.4兩組臨床療效比較 觀察組總有效率〔27例(90.0%)；顯效21例(70.0%)、有效6例(20.0%)、無(wú)效3例(10.0%)〕高于對(duì)照組〔23例(76.7%)；顯效16例(53.3%)、有效7例(23.3%)、無(wú)效7例(23.3%)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.920,P=0.016)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良發(fā)生率〔4例(13.33%)；頭痛頭暈、惡心嘔吐、腹瀉、肢體乏力各1例(3.33%)〕與對(duì)照組〔3例(10.00%)；頭痛頭暈2例(6.67%)、惡心嘔吐1例(3.33%)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

硒是人體必需的微量元素，腎臟是人體內(nèi)含硒最為豐富的器官，表達(dá)各種硒蛋白〔2〕，在抗氧化、調(diào)節(jié)免疫和心血管保護(hù)等方面發(fā)揮重要作用〔3〕。研究證實(shí)原發(fā)性腎小球疾(PGD)、急性腎損傷(AKI)、CKD、IgA 腎病等多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展與硒的代謝有關(guān)〔4〕。血硒水平降低是CKD患者最常見(jiàn)的血清學(xué)改變〔5，6〕，與CKD病情各階段有關(guān)。本研究結(jié)果提示CKD各期血硒水平不斷下降，在終末期更明顯。造成CKD 患者體內(nèi)低硒水平含量原因主要有：食欲減退、惡心、嘔吐導(dǎo)致飲食中硒元素?cái)z取減少；腸道水腫及菌群紊亂造成硒元素吸收減少；血中游離硒增多致其排泄增加等。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果與Zachara等〔7〕研究一致，說(shuō)明血清硒水平越高，腎功能水平越好。進(jìn)而提示，硒的缺乏與CKD疾病進(jìn)展有關(guān)，硒對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

血硒含量可反映CKD患者病情變化，CKD患者的治療應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充硒含量〔8〕。Bellisola等〔9〕結(jié)果顯示缺硒可導(dǎo)致 IgA 腎病患者腎臟病變明顯加重，腎功能惡化，而適當(dāng)補(bǔ)硒治療有助于IgA 腎病患者的恢復(fù)，減輕腎臟損害，改善腎功能。黃飛等〔10〕報(bào)道對(duì)慢性腎衰竭患者治療中富硒當(dāng)歸的效果進(jìn)行分析，結(jié)果與本研究結(jié)果一致。分析原因，硒是若干抗氧化酶類(lèi)自由基清除劑的必需組分，可保護(hù)腎臟免受氧化損傷，也能加強(qiáng)維生素E、輔酶Q-10等非酶類(lèi)自由基清除劑的抗氧化作用，減輕氧化損傷對(duì)腎臟的損害。此外，硒還能通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-Px)控制H2O2的釋放來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞殺傷作用，保護(hù)腎臟〔11〕。研究顯示〔12,13〕，低硒狀態(tài)可使CKD 患者體內(nèi)GSH-Px 和超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，丙二醛(MDA)水平升高，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，免疫調(diào)節(jié)異常、甲狀腺激素代謝異常、氧自由基產(chǎn)生增多，進(jìn)而參與CKD的病情進(jìn)展。隨著CKD 患者病情進(jìn)展，血硒水平逐漸下降，導(dǎo)致GSH-Px 的合成原料不足，活性逐漸降低。反之，CKD 患者腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷進(jìn)行性加重，且病變多不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致GSH-Px 的主要合成場(chǎng)所被破壞，使其活性更低，兩者互為因果，使CKD 病變進(jìn)行性加重。研究表明補(bǔ)硒可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥因子釋放、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1 等細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)和抑制TEMT 等作用，減輕腎臟病變，改善患者腎功能〔14,15〕。

CKD 患者在病原微生物和非病原微生物的共同作用下，體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)炎癥介質(zhì)、炎癥因子、炎癥蛋白等升高，使患者處于一種慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能惡化。Erkocak等〔16〕研究表明，硒能夠抗炎癥反應(yīng)，改善微炎癥狀態(tài)，能夠更好地保護(hù)患者腎功能，有利于腎臟病康復(fù)。本研究結(jié)果表明，血清硒水平越高，機(jī)體炎癥因子水平越低。通過(guò)補(bǔ)充硒抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的介導(dǎo)，調(diào)節(jié)編碼CRP、IL-6 和 TNF 等炎癥細(xì)胞因子的基因防止過(guò)度炎癥及抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激，且降低炎癥標(biāo)志物，最終改善CKD患者的炎癥狀態(tài)〔17〕。但本研究存在一些不足：研究對(duì)象樣本例數(shù)少，CKD 3期患者居多，且研究時(shí)間較短，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的檢驗(yàn)力偏弱；未進(jìn)行調(diào)查驗(yàn)證所在區(qū)域是否低硒；研究對(duì)象只是本住院患者，可能存在區(qū)域性偏倚存在。

綜上，硒酵母片對(duì)CKD 3～4期患者療效顯著，可以降低炎癥反應(yīng)程度，改善腎功能，具有較高的安全性。