田宏 郭曉鐘 李宏宇 初曉麗 關(guān)琦 劉娟

1沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110030；2中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110030

【提要】 腫瘤溶解綜合征可發(fā)生于各種腫瘤治療后，尤以對化療敏感的血液系統(tǒng)及實(shí)體腫瘤惡性腫瘤較為常見，病死率較高。腫瘤溶解綜合征主要臨床表現(xiàn)為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥，并伴有腎功能不全、代謝性酸中毒等癥狀。腫瘤溶解綜合征的早期預(yù)防對降低病死率非常關(guān)鍵，確診后應(yīng)立即開始?？浦委?。胰腺癌合并腫瘤溶解綜合征發(fā)生率低，本文報(bào)道1例胰腺癌經(jīng)化療后確診為腫瘤溶解綜合征患者，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)的概念最早由Cohen等[1]提出。它是各種原因?qū)е碌哪[瘤細(xì)胞大量溶解和破壞，并快速釋放細(xì)胞內(nèi)容物，引起代謝異常、代謝產(chǎn)物蓄積和電解質(zhì)紊亂等的一種嚴(yán)重的代謝紊亂綜合征。臨床上多以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥和腎功能不全為主要特征，也可發(fā)生心律失常、癲癇發(fā)作、痙攣和猝死等，可以出現(xiàn)一個或多個并發(fā)癥，若未及時發(fā)現(xiàn)和診治，患者病死率較高。TLS可發(fā)生于各種腫瘤治療后，尤以對化療敏感的惡性腫瘤較為常見，包括白血病、淋巴瘤(Burkitt′s淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)和某些上皮來源的實(shí)性腫瘤(小細(xì)胞肺癌、晚期乳腺癌、胰腺癌等)[2]，這些腫瘤患者在接受化療后可能出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞大量崩解的現(xiàn)象[3]，其病情迅速進(jìn)展且不易被發(fā)現(xiàn)。因此，TLS的早期診斷及預(yù)防治療對減少腫瘤治療相關(guān)病死率有重要意義。沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治1例胰腺癌患者內(nèi)科化療后確診TLS患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)告如下。

一、病例資料

患者女，41歲。因“間斷腹痛半年，加重1周”入院。胸部+腹部增強(qiáng)CT見胰頭占位，周圍滲出改變，胰體增粗；肝內(nèi)多發(fā)占位病變，提示牛眼征；雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)胸腔積液；腹膜后、雙側(cè)盆壁、腸系膜內(nèi)及腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。入院體檢：體溫：36.5℃，脈搏77次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。輕度貧血貌，鞏膜無黃染。右肺呼吸音弱，心臟聽診無異常，腹軟，肝臟肋下似可觸及邊緣。血常規(guī)：WBC 11.5×109/L，Hb 105 g/L，PLT 400×109/L；生物化學(xué)指標(biāo)：ALT 16 U/L, TBil 4.2 μmol/L，DBil 1.7 μmol/L，AST 37 U/L，LDH 1 000 U/L，BUN 8.52 mmol/L，血肌酐61 μmol/L，血鉀4.24 mmol/L，血鈉143 mmol/L，血鈣2.52 mmol/L，血磷1.21 mmol/L，ALP 60 U/L；尿液檢查：pH 5.50，酮體(-)，蛋白質(zhì)(+)，尿膽原(-)；便常規(guī)+潛血(-)。心電圖：竇性心律。為明確診斷，先行肝結(jié)節(jié)穿刺活檢，經(jīng)病理檢查及免疫組織化學(xué)染色，診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌肝轉(zhuǎn)移。完善相關(guān)檢驗(yàn)及檢查后，向患者及家屬告知相關(guān)診療方案，簽字后給予GP方案化療：吉西他濱注射液1.4 g，第1、8天；白蛋白紫杉醇注射液 180 mg，第1、8天。第1天化療后48 h，患者出現(xiàn)嗜睡、呼吸困難、面色蒼白。急查血WBC13.5×109/L，Hb 102 g/L，PLT 369×109/L，ALT 10U/L，TBil 4.3 μmol/L，DBil 2.1 μmol/L，AST 25 U/L，LDH 838 U/L，BUN 27.39 mmol/L，肌酐167 μmol/L，血鉀5.0 mmol/L，血鈉144 mmol/L，血鈣2.62 mmol/L，血磷2.67 mmol/L，ALP 66 U/L；尿液檢查：pH 5.0，酮體(-)，蛋白質(zhì)(1+)，尿膽原(-)；便常規(guī)+潛血(-)。心電圖示竇性心動過速。即停止后續(xù)第8天化療，同時結(jié)合患者病史、癥狀、體征及用藥后出現(xiàn)相關(guān)癥狀，不除外急性TLS診斷。立即給予吸氧、心電監(jiān)測、增加靜脈補(bǔ)液量，給于甘露醇脫水、呋塞米利尿、靜脈應(yīng)用地塞米松、堿化尿液、別嘌呤醇等對癥搶救治療。第10天患者癥狀逐漸改善，20 d后血常規(guī)、生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)至化療前水平。治療過程中觀察患者癥狀、體征變化，監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，患者病情無反復(fù)。

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“腫瘤溶解綜合征”、“胰腺癌”為檢索詞在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)檢索，同時以“tumor lysis syndrome”、“pancreatic cancer”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索，剔除重復(fù)及臨床資料不詳病例，最后納入文獻(xiàn)7篇、7例，加上本組1例共計(jì)8例。

三、結(jié)果

1．臨床表現(xiàn)：8例患者均確診為胰腺癌，其中男性3例，女性5例，年齡40～76歲。5例接受吉西他濱注射液化療，治療后3 d內(nèi)發(fā)生TLS，3例未接受化療，自發(fā)性發(fā)生TLS。主要癥狀：腹痛2例；乏力3例；惡心、嘔吐2例；呼吸困難3例；腎功能衰竭2例；體重減輕1例；無尿2例。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查及治療：8例患者均伴有血肌酐水平升高，血鉀、血磷、血鈣顯著升高，多數(shù)患者伴有血LDH水平升高(表1)。

3．治療及隨訪：8例患者中2例次進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，5例次接受別嘌呤醇治療，2例次接受聚苯乙烯鈉治療，2例未提及治療過程。2例患者發(fā)生腎功能衰竭，4例快速死亡，2例未提及。本例患者經(jīng)過治療，癥狀改善出院，目前仍在隨訪中。

表1 8例腫瘤溶解綜合征患者臨床特征

討論

TLS常見于生長指數(shù)高、對化療藥物比較敏感的惡性腫瘤患者，可見于惡性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病加速期等血液系統(tǒng)惡性腫瘤；還可見于小細(xì)胞肺癌，晚期乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等實(shí)體腫瘤[11]，發(fā)生率低于血液系統(tǒng)腫瘤?；熓菍?dǎo)致該病發(fā)生的主要因素，也有無任何誘因而發(fā)生TLS者，稱之為自發(fā)性TLS(STLS)。腫瘤負(fù)荷過重或敏感化療1～7 d后較易發(fā)生該病，這取決于腫瘤細(xì)胞數(shù)目、溶解速度和腫瘤對化療的敏感度，以及患者的基礎(chǔ)腎功能狀態(tài)；化療前血尿酸水平高、有脫水表現(xiàn)等也易誘發(fā)該病[12-13]；腫瘤分期越晚，發(fā)生該病的可能性越大。有文獻(xiàn)報(bào)道該病于放射治療[14]、皮質(zhì)類固醇激素治療[15]、發(fā)熱等誘發(fā)因素出現(xiàn)之后發(fā)生；化療誘導(dǎo)發(fā)病的大多數(shù)患者都接受了2種或2種以上化療藥物治療；該病在各年齡段均可發(fā)病，不存在種族和性別傾向性[16]。本例患者分期為Ⅳ期，有廣泛浸潤和轉(zhuǎn)移，對化療敏感，發(fā)生于腫瘤化療后48 h之內(nèi)。

腫瘤細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。細(xì)胞凋亡通過主動清除多余的、衰老的、無功能的、分化功能與機(jī)體不相適應(yīng)的細(xì)胞以及潛在的危險(xiǎn)細(xì)胞等發(fā)揮特有的功能，在生物體的進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及多個系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的作用。大部分化療藥物就是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而清除腫瘤細(xì)胞的。常用的化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類、抗代謝類以及激素類等都引起細(xì)胞凋亡。細(xì)胞壞死是細(xì)胞受到強(qiáng)烈的化學(xué)、物理因素或嚴(yán)重的病理性刺激引起細(xì)胞無序變化的死亡過程。當(dāng)腫瘤細(xì)胞高度敏感或化療藥物濃度超過一定界值時，會導(dǎo)致大量細(xì)胞壞死，其代謝產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)的部分有機(jī)物質(zhì)釋放后進(jìn)入血液，引起明顯的代謝紊亂和電解質(zhì)紊亂，最終導(dǎo)致TLS的發(fā)生。

TLS典型臨床表現(xiàn)為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥(三高一低)，并伴有腎功能不全、代謝性酸中毒等其他癥狀?；颊呖沙霈F(xiàn)乏力、大汗、疲勞、呼吸加深加快、惡心、嘔吐、納差、嗜睡、昏迷、肌肉痙攣或抽搐，或原有癥狀急劇惡化及出現(xiàn)各種代謝紊亂的相應(yīng)表現(xiàn)如少尿、無尿、尿混濁、腎絞痛、抽搐、心律失常(嚴(yán)重者導(dǎo)致心臟停博)等。

TLS發(fā)生時，由于大量的腫瘤細(xì)胞迅速溶解，造成多種電解質(zhì)紊亂和器官功能衰竭：(1)高鉀血癥。大部分鉀離子存在于細(xì)胞內(nèi)，腫瘤細(xì)胞溶解后鉀離子大量釋放到細(xì)胞外，引起高鉀血癥；代謝性酸中毒，使K+-H+交換增加，未裂解的細(xì)胞中鉀離子也可大量進(jìn)入細(xì)胞外，引起高鉀血癥；腎功能不全使鉀排出減少也可導(dǎo)致高鉀血癥。高鉀血癥嚴(yán)重者可導(dǎo)致心律失常，甚至心臟驟停。(2)低鈣血癥、高磷血癥。腫瘤細(xì)胞溶解后，大量的無機(jī)鹽釋放導(dǎo)致高磷血癥，因血中鈣磷乘積是一個常數(shù)，血磷增高多伴有低鈣血癥。而磷酸鈣在腎小管的沉積又會加重腎功能衰竭癥狀；低鈣可導(dǎo)致抽搐或意識障礙等嚴(yán)重表現(xiàn)。(3)高尿酸血癥。人體內(nèi)尿酸有兩個來源，一是從核酸和氨基酸分解而來；二是從食物中核苷酸分解而來?；熀?，大量腫瘤細(xì)胞溶解，核酸分解而使尿酸生成大大增多，尿酸以游離尿酸鹽形式隨尿排出。腎排泄尿酸有賴于腎小球過濾、近曲小管分泌和重吸收，其等電點(diǎn)為5.14，達(dá)等電點(diǎn)時，尿酸幾乎以游離形式存在和排出，若大量尿酸可致集合管腔內(nèi)pH值降低，當(dāng)腎臟不能清除過多尿酸時，尿酸則以尿酸結(jié)晶的形式存在而很少溶解，可沉積在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管、腎盂、腎盞及輸尿管形成結(jié)晶，導(dǎo)致腎小管堵塞而引起腎功能衰竭，表現(xiàn)為少尿、無尿及迅速發(fā)展的氮質(zhì)血癥，如不及時處理，病情惡化可危及生命。(4)急性腎功能不全。急性腎功能不全是TLS最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也可導(dǎo)致死亡。個別患者需要進(jìn)行血液透析治療。發(fā)生腎功能不全與離子紊亂、血容量減少以及尿酸結(jié)晶或磷酸鈣沉積堵塞腎小管導(dǎo)致腎功能急性損害均有關(guān)，是多因素引起的并發(fā)癥。

目前TLS的分級與診斷標(biāo)準(zhǔn)無國際統(tǒng)一共識，多采用Cairo和Bishop提出的H-G分型，分為TLS實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(LTLS)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(CTLS)兩種[17]。LTLS是指治療(化療)開始的3 d前或7 d后出現(xiàn)下列2個或以上的異常指標(biāo)：(1)尿酸≥ 476 μmol/L(或8 mg/dl)或增加25%；(2)血鉀≥6.0 mmol/L(或6 mg/L)或增加25%；(3)血磷，兒童≥2.1 mmol/L或成人≥1.45 mmol/L或增加25%；(4)血鈣≤1.75 mmol/L或減少25%。CTLS是指在LTLS基礎(chǔ)上合并以下1項(xiàng)或以上臨床表現(xiàn)：急性腎功能衰竭(血肌酐≥1.5倍年齡校正的正常上限)、心律失常、癲癇發(fā)作、猝死。但是這個定義一直存在爭議，有研究報(bào)道腫瘤細(xì)胞快速增殖及體積迅速增大[18]的惡性腫瘤患者在接受放療或其他治療時也可能導(dǎo)致TLS的發(fā)生。2004年，Cairo-Bishop修改了H-G分型，并重新定義了LTLS和CTLS ，進(jìn)行了分級(表2)[16]。

表2 Cairo-Bishop臨床TLS分級標(biāo)準(zhǔn)

TLS的早期預(yù)防對降低病死率非常關(guān)鍵。發(fā)生TLS的高危因素主要從患者基礎(chǔ)條件、疾病因素、治療因素3方面考慮[19]：如患者治療前是否有低血容量、低鈉(實(shí)體瘤)、腎損害、高尿酸等基礎(chǔ)性疾病；病理類型為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞瘤、彌漫大細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和對治療有高反應(yīng)或增殖率高的實(shí)體腫瘤等；腫瘤負(fù)荷大(>10 cm巨塊腫瘤)、全身廣泛轉(zhuǎn)移病變、LDH>2倍正常上限或WBC>25×109/L等。TLS多見于對化療藥物比較敏感的惡性腫瘤患者，常于聯(lián)合化療后發(fā)生，也可出現(xiàn)在單一細(xì)胞毒藥物或激素治療。應(yīng)用順鉑、阿糖胞苷、依托泊苷和甲氨蝶呤等強(qiáng)烈化療藥物需引起注意。同時應(yīng)密切監(jiān)測LDH、尿酸、鈉、鉀、鈣、磷、尿素氮、肌酐等指標(biāo)。化療前24～48 h給予大劑量水化(1 000～2 000 ml/d液體)、口服別嘌呤(300～600 mg/d)、堿化尿液等均能預(yù)防或減少TLS的發(fā)生[20]。

TLS一經(jīng)確診應(yīng)立即開始專科治療，主要是積極對癥治療，若出現(xiàn)高鉀血癥(化療后的12～24 h易出現(xiàn))，應(yīng)及時給予葡萄糖酸鈣拮抗鉀離子對心肌的毒性；為促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，可給予高滲葡萄糖加入胰島素治療降低血鉀；及時糾正水、電解質(zhì)紊亂及治療急性腎功能衰竭；降低尿酸等。 本例患者經(jīng)過糾正電解質(zhì)紊亂和改善腎功能等積極治療措施，預(yù)后良好。

綜上所述，對于TLS，臨床醫(yī)師需加強(qiáng)高危因素的識別，對化療患者需要監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)；繼往有腎功能不全病史的患者或治療前不明原因血磷和血尿酸水平均增高的患者需警惕TLS的發(fā)生；化療期間出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂患者，應(yīng)每4～6 h監(jiān)測離子等指標(biāo)。早期發(fā)現(xiàn)及有效治療是減少TLS相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要舉措，值得腫瘤及非腫瘤專業(yè)醫(yī)師的高度重視。

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