陳永勝 王軍 張永輝 樊春筍 丁璐璐 徐源佑 陳建國(guó) 朱健

南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院，啟東市人民醫(yī)院，啟東肝癌防治研究所，啟東 226200

胰腺癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)2020年全球癌癥報(bào)告估計(jì)，全球胰腺癌新發(fā)病例49.6萬(wàn)，死亡病例46.6萬(wàn)，分別占所有癌癥發(fā)病和死亡的2.6%和4.7%，位居全球癌癥發(fā)病第14位、死亡第7位[1]。在我國(guó)，2016年胰腺癌新發(fā)病例10.04萬(wàn)，死亡病例8.79萬(wàn)，分別位居癌癥發(fā)病第13位和死亡第7位[2]。隨著中國(guó)人口老齡化的進(jìn)展以及居民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，胰腺癌的發(fā)病率將繼續(xù)增長(zhǎng)，成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。本研究對(duì)1972—2016年江蘇省啟東市胰腺癌生存率的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，為當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門(mén)制定與調(diào)整胰腺癌的防控措施提供決策依據(jù)。

資料與方法

一、資料來(lái)源

病例資料來(lái)源于啟東市腫瘤登記處。選取登記處報(bào)告系統(tǒng)中按國(guó)際疾病分類ICD-10(第10次修訂版)編碼為C25且確診日期在1972年1月1日至2016年12月31日間胰腺癌登記病例共計(jì)4 341例，其中存活84例(占1.94%)，死于胰腺癌4 219例(占97.19%)，死于其他原因4例(占0.09%)，失訪34例(占0.78%)。將1972—2016年的45年按照5年/時(shí)期平均分為9個(gè)時(shí)期進(jìn)行分組比較病例資料。各年人口數(shù)來(lái)源于啟東市公安局發(fā)布的戶籍人口數(shù)，各年齡組的人口構(gòu)成根據(jù)啟東市 1976年人口抽樣調(diào)查結(jié)果和1982、1990、2000、2010年人口普查結(jié)果及2017年實(shí)時(shí)人口數(shù)進(jìn)行外推和內(nèi)插推算所得。

二、病例隨訪

采用被動(dòng)隨訪與主動(dòng)隨訪相結(jié)合的方式，先將腫瘤發(fā)病登記資料與腫瘤死亡登記資料、全部死亡原因資料進(jìn)行全面的核對(duì)，然后將1972—2016 年“存活”的所有胰腺癌病例名單下發(fā)至戶籍所在地鎮(zhèn)村腫瘤防治專線醫(yī)師，于2021年11～12月通過(guò)家訪、電話等核查方式進(jìn)行病例主動(dòng)隨訪，記錄其生存結(jié)局，連續(xù)3次(兩次間隔半個(gè)月以上)未隨訪到才被列為失訪。隨訪截止至 2021年12月31日，所有發(fā)病患者均被完整記錄并確定其隨訪結(jié)局。

三、資料質(zhì)量

啟東市腫瘤登記處分別于1972 年和1974年建立了癌癥登記報(bào)告系統(tǒng)、全部死亡原因登記報(bào)告制度。報(bào)告覆蓋啟東市全境所有本地戶籍人口，報(bào)告的腫瘤包括全部惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤。每年年底對(duì)腫瘤病例與全部死亡原因登記病例進(jìn)行核校，每5年再進(jìn)行詳盡的隨訪，登記資料完整、正確、可靠。1990年啟東惡性腫瘤登記處被國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)接納為會(huì)員機(jī)構(gòu)，惡性腫瘤發(fā)病、死亡登記資料先后被國(guó)際癌癥研究中心和國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)的《五大洲癌癥發(fā)病率》及我國(guó)的《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》等出版物收錄。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Hakulinen等編制的SURV 3.01軟件計(jì)算1、3、5年觀察生存率(observed survival rate，OSR)和相對(duì)生存率(relative survival rate，RSR)。OSR是指某單位時(shí)段開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體在該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的概率。RSR為OSR與同期同性別同年齡組人群壽命表中生存概率之比。采用Hakulinen似然比檢驗(yàn)法[4]進(jìn)行RSR組間比較的χ2檢驗(yàn)。年齡標(biāo)化相對(duì)生存率(age-standardized relative survival rate, ARSR)，采用國(guó)際癌癥生存標(biāo)準(zhǔn)年齡結(jié)構(gòu)(International Cancer Survival Standard, ICSS)進(jìn)行標(biāo)化[5]，應(yīng)用的年齡構(gòu)成為ICSS-1(即0～44歲為7%、45～54歲為12%、55～64歲為23%、65～74歲為29%、≥75歲為29%)。用Joinpoint Regression Program 4.7.0.0統(tǒng)計(jì)軟件[6]進(jìn)行Joinpoint 回歸分析，計(jì)算生存率的年度變化百分比(annual percentage change，APC)。對(duì)總體生存率、男女性生存率及不同年齡組生存率作時(shí)間趨勢(shì)分析，判斷率的長(zhǎng)期趨勢(shì)變化是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，按照最佳擬合結(jié)果，對(duì)長(zhǎng)期趨勢(shì)進(jìn)行線性描述，得出APC，計(jì)算t值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、胰腺癌總體生存率及變化趨勢(shì)

啟東市1972—2016年胰腺癌患者1、3、5年OSR分別為13.82%、5.87%、4.70%，RSR分別為14.50%、6.80%、6.02%。1、3、5年RSR從1972—1976年的11.76%、4.84%、3.29%升至2012—2016年的18.80%、7.39%、6.49%。1972—2016年9個(gè)時(shí)期的RSR上升趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.84，P<0.001，表1)。

啟東市胰腺癌患者1、3、5年ARSR分別為14.67%、6.84%、6.04%，長(zhǎng)期趨勢(shì)分析結(jié)果顯示，1972—2016年1、3、5年ARSR的總體APC分別為0.91%(t=1.94，P=0.094)、-0.22%(t=-0.30，P=0.774)、-0.77%(t=-0.95，P=0.374)。1972—2016年9個(gè)時(shí)期胰腺癌的1、3、5年ARSR的上升或下降趨勢(shì)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，圖1)。

表1 啟東市1972—2016年各時(shí)期胰腺癌患者觀察生存率、相對(duì)生存率及年齡標(biāo)化相對(duì)生存率比較(%)

注：ARSR為年齡標(biāo)化相對(duì)生存率圖1 啟東市1972—2016年胰腺癌患者1、3、5年年齡標(biāo)化相對(duì)生存率趨勢(shì)比較

二、不同性別胰腺癌患者生存率及變化趨勢(shì)

啟東市1972—2016年男性胰腺癌患者1、3、5年RSR分別為14.31%、6.40%、5.82%，女性胰腺癌患者分別為14.74%、7.28%、6.26%。男、女性RSR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.68，P=0.463，表2)。

啟東市男性胰腺癌患者1、3、5年ARSR分別為14.36%、6.42%、5.79%，女性胰腺癌患者分別為15.25%、7.55%、6.47%。長(zhǎng)期趨勢(shì)分析結(jié)果顯示，男性胰腺癌患者1、3、5年ARSR的總體APC分別為1.16%(t=1.97，P=0.090)、-0.86%(t=-0.88，P=0.407)、-1.50%(t=-1.31，P=0.232)；女性胰腺癌患者1、3、5年ARSR的總體APC分別為0.60%(t=1.45，P=0.190)、0.51%(t=0.47，P=0.652)、1.11%(t=0.37，P=0.722)。1972—2016年9個(gè)時(shí)期男、女性胰腺癌患者ARSR上升或下降趨勢(shì)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2，表2)。

三、不同年齡組胰腺癌患者生存率及變化趨勢(shì)

因啟東市45歲以下低年齡組發(fā)生胰腺癌較少，故僅對(duì)45歲以上各年齡組的胰腺癌生存率進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，45～54歲、55～64歲、65～74歲和≥75歲各年齡組的5年OSR分別為7.87%、6.28%、3.87%和2.82%，5年RSR分別為8.14%、6.74%、4.69%和5.24%，OSR和RSR的總趨勢(shì)隨年齡的增長(zhǎng)而下降。且各年齡組之間RSR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.52，P=0.012，表3)。

注：ARSR為年齡標(biāo)化相對(duì)生存率圖2 啟東市1972—2016年男、女胰腺癌患者1、3、5年年齡標(biāo)化相對(duì)生存率趨勢(shì)比較

表2 啟東市1972—2016年各時(shí)期胰腺癌患者男女性相對(duì)生存率及年齡標(biāo)化相對(duì)生存率比較(%)

表3 啟東市1972—2016年胰腺癌患者各年齡組觀察生存率及相對(duì)生存率比較(%)

各年齡組的5年RSR的1972—2016年長(zhǎng)期趨勢(shì)分析結(jié)果顯示，45～54歲組APC為2.46%(t=0.57，P=0.588)，55～64歲組為3.16%(t=0.87，P=0.413)，65～74歲組為0.95%(t=0.26，P=0.805)，≥75歲組為-2.56%(t=-2.61，P=0.035)?！?5歲組的生存率下降趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他各年齡組生存率上升趨勢(shì)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

啟東是我國(guó)最早開(kāi)展惡性腫瘤登記工作的農(nóng)村地區(qū)之一，已積累了超過(guò)45年的惡性腫瘤發(fā)病和死亡登記資料。本研究是中國(guó)農(nóng)村地區(qū)首次長(zhǎng)達(dá)45年的以全人群為基礎(chǔ)的胰腺癌生存率研究，所有胰腺癌患者隨訪已滿5年，對(duì)于評(píng)價(jià)啟東市胰腺癌防治效果具有較大意義，為國(guó)內(nèi)外胰腺癌生存率的比較提供資料。

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，發(fā)病率和死亡率幾乎一致。本研究結(jié)果顯示，啟東市1972—2016年間的胰腺癌生存率5年ARSR為6.04%，各時(shí)期的5年ARSR均低于中國(guó)同期平均水平，我國(guó)在2000—2004年、2005—2009年、2010—2014年的5年ARSR分別是為14.4%、10.2%、9.9%[7]，2012—2015年胰腺癌的5年ARSR為7.2%[8]。目前，我國(guó)其他地區(qū)以人群為基礎(chǔ)的胰腺癌標(biāo)化生存率分析資料較少，2011—2013年常州市武進(jìn)區(qū)的5年ARSR[9]接近啟東同期。國(guó)外資料顯示，高收入國(guó)家的胰腺癌的5年ARSR相對(duì)較高，如2010—2014年澳大利亞為14.6%，加拿大為11.1%，丹麥為9.6%[10]。而低收入國(guó)家的胰腺癌生存率則相對(duì)較低，如智利和哥倫比亞在2010—2014年間胰腺癌5年ARSR分別為4.4%和5.3%[7]。可見(jiàn)胰腺癌的生存率在不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同時(shí)期存在一定差距。

本研究中，男、女性的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Arnachellum等[11]研究結(jié)果一致。但也有學(xué)者認(rèn)為，不同性別患者的相對(duì)生存率有差異，男性低于女性[12]。性別對(duì)胰腺癌生存率的影響有待進(jìn)一步探究。年齡組生存率分析顯示，胰腺癌的生存率隨年齡的增加而下降。研究表明，年齡是影響胰腺癌預(yù)后的因素，尤其是分級(jí)和分期較高的胰腺癌患者預(yù)后受年齡影響更大[13]；雖然年齡是胰腺癌發(fā)病與死亡的重要因素，但是年老的胰腺癌患者在身體狀況允許的情況下及時(shí)采取手術(shù)治療仍是改善預(yù)后的重要手段[14]。另外高齡患者因?yàn)樯眢w虛弱，或者同時(shí)患有其他疾病，接受手術(shù)切除和化療的比例低于年輕人，從而會(huì)降低他們的生存率[15]。本研究結(jié)果還顯示，75歲以上老年人45年來(lái)胰腺癌生存率呈下降趨勢(shì)，這可能與近年來(lái)老年人口基數(shù)增多，較大部分老年腫瘤患者合并有多種慢性疾病及老年綜合征，存在有不同程度的功能障礙和心理情感問(wèn)題，從而影響生存率。

一系列流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室研究顯示，胰腺癌的危險(xiǎn)因素有可變因素(如肥胖、吸煙、糖尿病、慢性胰腺炎、某些化學(xué)物質(zhì)的職業(yè)接觸)和不可變因素(如種族、性別、年齡、家族史及遺傳史)[16]。較高的低密度脂蛋白水平[17]和胰腺脂肪浸潤(rùn)[18]也是胰腺癌的癌前病變的高危因素，降低風(fēng)險(xiǎn)因素的暴露可以減少胰腺癌發(fā)病。由于胰腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展極快，80%～85%的胰腺癌被確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[19]，所以早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是提高患者生存率的關(guān)鍵。有學(xué)者認(rèn)為，患者所在地區(qū)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素影響著胰腺癌的生存率[12]。1972—2016年間啟東市在社會(huì)經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域取得巨大進(jìn)步，但其間9個(gè)時(shí)期胰腺癌的生存率一直維持在較低的水平，1、3、5年ARSR的趨勢(shì)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)45年來(lái)胰腺癌的防治效果差，主要原因是其早期無(wú)典型臨床表現(xiàn)，早期診斷率低。胰腺癌現(xiàn)有治療的效果已達(dá)到瓶頸，短期難有突破，5年生存率在惡性腫瘤中最低[20]。現(xiàn)有的治療措施包括手術(shù)、放療、化療及生物治療，其療效均不理想，無(wú)法提高胰腺癌的整體治療效果，中國(guó)胰腺病專家組提出的“多學(xué)科綜合治療模式”[20]有望提高胰腺癌的治療效果和生存率。

我國(guó)對(duì)于人群胰腺癌生存率及其長(zhǎng)期趨勢(shì)的專題研究還較為鮮見(jiàn)，因此本研究結(jié)果將為我國(guó)惡性腫瘤生存率的評(píng)估、特別是我國(guó)農(nóng)村地區(qū)的胰腺癌預(yù)后的評(píng)估提供依據(jù)。本研究也存在一定的局限性，以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記病例缺乏臨床分期等資料，因此尚無(wú)法評(píng)估不同臨床時(shí)期胰腺癌患者的生存率。

綜上所述，啟東地區(qū)自1972年以來(lái)胰腺癌防治效果差，生存率處于較低水平，需要引進(jìn)規(guī)范的多學(xué)科綜合治療模式，優(yōu)化并整合現(xiàn)有的診治方案，以改善治療效果，提高胰腺癌的生存率。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳永勝：研究操作、研究醞釀，論文撰寫(xiě)；王軍：研究操作、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；張永輝、樊春筍、丁璐璐、徐源佑：研究操作、工作支持；陳建國(guó)：工作支持；朱 ?。貉芯恐笇?dǎo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文修改