袁齊，馮家銀，李蓮，鄧紅玲

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于一種常見炎性反應(yīng)性疾病，主要由尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)及周圍軟組織導(dǎo)致，急性發(fā)作期患者關(guān)節(jié)常出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等癥狀，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，造成嚴(yán)重關(guān)節(jié)功能障礙，活動受限，影響正常生活[1-2]。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，臨床治療主要以消除炎性反應(yīng)、緩解疼痛為主要目的。在調(diào)整飲食習(xí)慣和改變生活方式的基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)范化治療以避免出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙。非甾體抗炎藥是臨床常用藥物，早期足量使用，可有效緩解急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和腫脹，但單一藥物療效仍有待提高[3]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)中歸屬于“痹痛” “痹癥”范疇，眾多醫(yī)家認(rèn)為該病的發(fā)生與飲食不潔、寒溫不調(diào)及體內(nèi)濕濁邪毒和感受外邪有密切關(guān)聯(lián)，治宜利濕泄?jié)醄4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中有一定優(yōu)勢，其中清熱利濕通絡(luò)中藥在相關(guān)報道中表現(xiàn)良好[5-6]。然而，目前有關(guān)清熱利濕通絡(luò)中藥聯(lián)合非甾體類藥物治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效的研究尚少，鑒于此，本研究探討兩藥聯(lián)合治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的療效及對血清炎性因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2022年5月武漢大學(xué)恩施臨床學(xué)院中醫(yī)部收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者96例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各48例。對照組男32例，女16例，年齡30～55(41.36±9.67)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20.50～30.50(24.11±3.42) kg/m2; 病程1～6(3.22±1.25)d。研究組男35例，女13例，年齡31～54(40.69±10.23)歲；BMI 21.50～29.50(24.54±3.09) kg/m2; 病程1～5(3.61±1.17)d。2組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：20018140)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；中醫(yī)辨證分型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證；年齡≥18歲，初次確診；急性發(fā)作1 d內(nèi)達(dá)高峰；近1個月未服用過降尿酸藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為繼發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；復(fù)發(fā)性痛風(fēng)者；感染性關(guān)節(jié)炎者；痛風(fēng)發(fā)作休止期者；合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或肝腎功能障礙者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。

1.3 治療方法 2組患者均給予低嘌呤飲食、禁煙酒、減輕體質(zhì)量、臥床休息、抬高患肢、局部冰敷、加大飲水量(>2 000 ml/d)、口服碳酸氫鈉片(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司)、別嘌醇緩釋膠囊(黑龍江澳利達(dá)奈德制藥有限公司)等常規(guī)治療。對照組另予依托考昔片(北京泰德制藥股份有限公司)，初始劑量為120 mg/次，口服，之后調(diào)整為60 mg/次，每日1次，至疼痛緩解后停用(一般使用1周)。研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上另予清熱利濕通絡(luò)方治療，方藥組成：蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、玉米須、澤瀉、川芎各10 g，生薏苡仁、川革藤、土茯苓各30 g。水煎服，每天1劑，分2次口服。2組均持續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 主要臨床癥狀評估[9]：治療前1 d、治療1周后分別評估患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)功能。關(guān)節(jié)腫脹評分標(biāo)準(zhǔn)：6分，重度腫脹，皮膚緊繃，骨性標(biāo)志消失；4分，中度腫脹，皮膚紋理和骨性標(biāo)志不明顯；2分，輕度腫脹，皮膚紋理變淺，骨性標(biāo)志正常存在；0分，正常。關(guān)節(jié)疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)：6分，重度疼痛，劇烈疼痛持續(xù)存在，無法忍受；4分，中度疼痛，經(jīng)常疼痛，影響正常生活；2分，輕度疼痛，偶有微痛，能忍受；0分，正常。關(guān)節(jié)功能評分標(biāo)準(zhǔn)：6分，活動時疼痛劇烈，生活不能自理；4分，活動時疼痛明顯，無法進(jìn)行日常活動；2分，活動時疼痛不明顯，能忍受，可進(jìn)行日?；顒?；0分，正常。

1.4.2 紅細(xì)胞沉降率和血尿酸：治療前1 d、治療1周后采集全部患者空腹肘靜脈血4 ml，采用EHK-40紅細(xì)胞沉降壓積儀檢測紅細(xì)胞沉降率(ESR)，采用ABBOTT AEROSET-2000全自動生化分析儀(乳膠增強(qiáng)免疫比濁法)檢測血尿酸(BUA)。

1.4.3 血清炎性因子檢測：治療前1 d、治療1周后采集患者空腹肘靜脈血4 ml，4℃條件下3 500 r/min離心10 min留取上層血清，采用Anthos酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，試劑盒均購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司。

1.4.4 不良反應(yīng)記錄：統(tǒng)計治療期間2組不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、疲乏、腹瀉腹痛、惡心嘔吐等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]顯效：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，ESR、BUA等主要生化指標(biāo)均正常；有效：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛明顯減輕，關(guān)節(jié)活動基本如常，ESR、BUA等主要生化指標(biāo)檢查基本正常；無效：關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、功能及ESR、BUA等主要生化指標(biāo)檢查無變化甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療1周后，研究組總有效率為95.83%，高于對照組的81.25%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后主要臨床癥狀評分比較 治療前，2組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，2組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能評分均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后主要臨床癥狀評分比較分)

2.3 2組治療前后ESR、BUA水平比較 治療前，2組ESR、BUA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，2組ESR、BUA水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后ESR、BUA水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，2組血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清炎性因子比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，研究組患者頭暈頭痛1例、疲乏2例、腹瀉腹痛1例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%(5/48)；對照組頭暈頭痛2例、疲乏2例、腹瀉腹痛2例、惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%(8/48),2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.801，P=0.371)。

3 討 論

近年來，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病呈年輕化趨勢，該病的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳及高尿酸血癥等因素有關(guān)[11]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)嘌呤代謝障礙時，體內(nèi)缺乏嘌呤代謝相關(guān)的酶，導(dǎo)致尿酸生成過量，超過機(jī)體代謝能力，從血液中析出形成尿酸鹽結(jié)晶，沉積在關(guān)節(jié)部位形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，任其發(fā)展后期會出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾，或并發(fā)多種血管疾病，增加死亡風(fēng)險[12-13]。目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無法治愈，但可以通過調(diào)整生活方式、藥物治療等措施控制BUA水平，減輕疼痛，減少急性發(fā)作次數(shù)，保持關(guān)節(jié)功能正常[14]。目前，西醫(yī)針對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療以抑制炎性反應(yīng)為主，常選用非甾體類抗炎藥等，其中依托考昔具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等療效，相較于傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對更小，因此在臨床上有著廣泛的應(yīng)用，但療效仍有待提高，臨床常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生的可能性[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，清熱利濕通絡(luò)方聯(lián)合依托考昔對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀和ESR、BUA的改善效果優(yōu)于依托考昔單獨(dú)治療，且療效確切。中醫(yī)認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的基本病機(jī)是“濕熱毒邪為患，絡(luò)脈疲滯不通”，而以清熱利濕通絡(luò)法為原則的經(jīng)驗(yàn)方以黃柏為君藥，取其苦以燥濕瀉火，寒以清熱解毒；以蒼術(shù)、薏苡仁、川革藤、土茯苓為臣藥，其中蒼術(shù)味辛性溫，長于燥濕健脾，祛風(fēng)散寒；薏苡仁、川革藤、土茯苓三者同用利濕泄?jié)?、健脾除痹；君臣配伍，清熱燥濕，?biāo)本兼顧；玉米須泄熱通淋、平肝利膽，澤瀉利水、滲濕、泄熱，用為佐藥；輔以川芎、川牛膝，二者同用，行氣開郁、祛風(fēng)燥濕、逐瘀通經(jīng)、活血止痛，全方共奏清熱利濕、通絡(luò)止痛之效[17-18]。本研究結(jié)果還表明，2組治療1周后血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低，但研究組上述指標(biāo)明顯低于對照組，說明聯(lián)合用藥對于炎性反應(yīng)的抑制效果更好。依托考昔是一種新型的高選擇性COX-2抑制劑，可通過抑制COX，影響花生四烯酸的代謝，減少前列腺素的合成，從而抑制疼痛和炎性反應(yīng)[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃柏中含有的檗堿、藥根堿等生物堿成分能夠參與調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)/類Toll受體(TLRs)信號通路，下調(diào)炎性因子水平，進(jìn)而緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀[20]。蒼術(shù)中的烯炔類成分及倍半萜類成分素可以阻斷MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信號通路，從而調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)，具有很好的抗炎活性[21]。澤瀉三萜可通過抑制Toll樣受體4/NADPH氧化酶2信號通路，減少炎性介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[22]。川牛膝可以在一定程度上阻斷NF-κB活性，從而下調(diào)眾多炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[23]。此外本研究亦分析了聯(lián)合用藥的安全性，結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示清熱利濕通絡(luò)方聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有良好安全性，可作為中西醫(yī)聯(lián)合治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的優(yōu)選方案。

綜上所述，清熱利濕通絡(luò)中藥聯(lián)合非甾體類抗炎藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效顯著，可明顯減輕患者臨床癥狀、降低ESR和BUA水平，抑制血清炎性因子的表達(dá)，且不增加藥物不良反應(yīng)。但本研究樣本選取有限，后續(xù)需開展大樣本的多中心研究，進(jìn)一步明確清熱利濕通絡(luò)中藥與非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用的效果。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

袁齊：提出研究思路，設(shè)計研究方案，實(shí)施研究過程，修訂論文；馮家銀：資料搜集整理，實(shí)施研究過程，論文撰寫，論文修改；李蓮：實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；鄧紅玲：實(shí)施研究過程，論文終審