覃樂(lè)榮 ，郎海燕 ，諶海燕 ，郭 明 ，劉軍霞 ，李 玲 ，廖俊堯 ，廖 婧 ，丁曉慶

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴(yán)重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血［1］。 本病主要發(fā)病機(jī)制是血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導(dǎo)致免疫異常并介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足［2］。 中醫(yī)古籍多根據(jù)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行命名，如《醫(yī)宗金鑒》“紫癜風(fēng)發(fā)在遍身色紫暗者”將本病命名為紫癜風(fēng)，《溫?zé)嵴摗贰盃I(yíng)分受熱，則血液受劫，心神不安，夜甚無(wú)寐，或斑點(diǎn)隱隱”將本病歸為發(fā)斑范疇。 2010 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？谱像安f(xié)作組與中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)臨床專家達(dá)成共識(shí)，將本病中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)化為紫癜?。?］。 現(xiàn)代中醫(yī)藥工作者在繼承傳統(tǒng)醫(yī)藥先輩的基礎(chǔ)上，采用創(chuàng)新性的治療思路和方法，對(duì)ITP進(jìn)行科學(xué)、合理、精確地治療，效果較好。 但目前為止，尚未見(jiàn)相關(guān)研究者采用文本軟件對(duì)其進(jìn)行梳理，故其治療方面的研究成果未得到更好的推廣。 鑒于此，本文采用國(guó)際上較為流行的知識(shí)圖譜軟件VOSviewer 對(duì)本病的中醫(yī)臨床研究成果進(jìn)行整理、分析，從而了解其現(xiàn)狀，明確其發(fā)展趨勢(shì)，以期為ITP診治提供較為全面的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

在中國(guó)知網(wǎng)采用專業(yè)檢索方式，檢索式為“SU（主題）=（‘原發(fā)性免疫性血小板減少癥’+‘免疫性血小板減少癥’+‘特發(fā)性血小板減少性紫癜’+‘免疫性血小板減少性紫癜’+‘原發(fā)性血小板減少性紫癜’+‘ITP’）*（‘中藥’+‘中藥復(fù)方’+‘中成藥’+‘湯’+‘方’+‘草藥’+‘中藥注射液’+‘中藥配方’+‘中藥處方’）”，檢索時(shí)限設(shè)置為中國(guó)知網(wǎng)建庫(kù)至2020 年7 月 21 日，共檢索到 685 篇文獻(xiàn)。

在萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)按照高級(jí)檢索方式，以題名或關(guān)鍵詞（原發(fā)性免疫性血小板減少癥+ 免疫性血小板減少癥+特發(fā)性血小板減少性紫癜+ 免疫性血小板減少性紫癜+ 原發(fā)性血小板減少性紫癜+ITP）和（中藥+中藥復(fù)方 + 中成藥 + 湯 + 方 + 草藥 + 中藥注射液+ 中藥配方+ 中藥處方）進(jìn)行檢索，時(shí)間設(shè)置為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020 年7 月21 日，分別檢索到802 篇、425 篇文獻(xiàn)。

所有文獻(xiàn)再采用手工篩查的方式，進(jìn)一步查看題目和摘要，排除無(wú)關(guān)鍵詞文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)、與研究主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，最后共納入1248 篇文獻(xiàn)。

1.2 方法

為了進(jìn)一步規(guī)范化處理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，本文使用國(guó)際上通用的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)軟件Bibexcel 對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次并制作關(guān)鍵詞矩陣。在此基礎(chǔ)上，采用VOSviewer 1.6.14 制作相應(yīng)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜。 VOSviewer 是荷蘭萊頓大學(xué)科技研究中心學(xué)者開(kāi)發(fā)的，其具有強(qiáng)大的圖形展示能力，適合于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的處理，可以較好的展示相關(guān)領(lǐng)域的研究狀況。 共現(xiàn)圖譜中每一個(gè)圓圈和標(biāo)簽表示一個(gè)元素，即表示關(guān)鍵詞的重要性，元素之間的關(guān)系用線條的寬度表示，顏色相同的元素屬于同一個(gè)研究聚類。 此外，采用人工標(biāo)注的方法，將處于中心位置的關(guān)鍵詞用黑色圓圈標(biāo)注。

2 結(jié)果與分析

2.1 經(jīng)典中藥復(fù)方研究

發(fā)揮核心作用的經(jīng)典中藥復(fù)方有歸脾湯、二至丸、茜根散、大補(bǔ)陰丸、犀角地黃湯、六味地黃丸、知柏地黃丸，見(jiàn)圖1。 出現(xiàn)頻次較高的方劑有歸脾湯、犀角地黃湯、小柴胡湯、二至丸等，見(jiàn)表1。 所涉及的經(jīng)典中藥復(fù)方，按照其發(fā)揮的作用主要可以分為四類。 一是補(bǔ)益類，包括補(bǔ)氣類、補(bǔ)血類、氣血雙補(bǔ)類、補(bǔ)陰類。 其中，補(bǔ)氣類治以健脾益氣，用于氣不攝血證的治療，方劑包括補(bǔ)中益氣湯、益氣湯；補(bǔ)血類治以養(yǎng)血補(bǔ)血，用于陰血虧虛證的治療，方劑包括歸脾湯、加味歸脾湯、歸脾湯加減、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、膠艾湯、膠艾四物湯；氣血雙補(bǔ)類治以益氣養(yǎng)血，用于氣血兩虛證，方劑主要為人參養(yǎng)榮湯；補(bǔ)陰類治以養(yǎng)陰清熱，主要用于陰虛火旺證，方劑包括二至丸、六味地黃丸、大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸、茜根散。 二是清熱類，治以清熱解毒、涼血止血，主要治療血熱妄行證，方劑包括犀角地黃湯、犀角地黃湯加減、四生丸、甘草湯。 三是和解類，主要有用于少陽(yáng)不和證的小柴胡湯。 四是解表類，主要有解肌發(fā)表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的桂枝湯。 綜上可知，經(jīng)典中藥復(fù)方主要從健脾益氣攝血、益氣養(yǎng)血補(bǔ)血、滋陰清熱降火、清熱涼血止血的角度治療ITP。

表1 經(jīng)典中藥復(fù)方治療免疫性血小板減少癥的高頻方劑

圖1 經(jīng)典中藥復(fù)方治療免疫性血小板減少癥的高頻方劑共現(xiàn)圖譜

2.2 現(xiàn)代中藥復(fù)方研究

現(xiàn)代中藥復(fù)方治療ITP 的研究較為分散，未出現(xiàn)明顯的核心中藥復(fù)方，見(jiàn)圖2。 使用頻次較高的方劑有紫癜湯、生血散、益腎活血方、消癜湯、升板止血湯等，見(jiàn)表2。 所涉及的現(xiàn)代中藥復(fù)方，按照其發(fā)揮的作用主要可以分為四類。 一是補(bǔ)益類，包括補(bǔ)益氣血陰陽(yáng)和肝脾腎三臟。 益氣止血類主要有升板止血湯、生血湯、補(bǔ)氣攝血湯、益氣攝血湯；益氣養(yǎng)血類有黃芪赤風(fēng)湯、烏雞白鳳丸；益氣養(yǎng)陰類主要有增血湯、止衄1 號(hào)；養(yǎng)陰清熱類主要有紫癜顆粒、止衄1號(hào)；滋陰涼血類方藥主要有紫癜顆粒、消癜湯；補(bǔ)益肝腎類主要有生血散、消癜湯；健脾益腎類主要有止衄2 號(hào)、益氣溫陽(yáng)湯。 二是涼血止血類，包括主要有紫癜湯、化斑湯、涼血活血方。 三是活血化瘀類，主要有益腎活血方、云南白藥、涼血活血方。 四是其他類，主要有和解少陽(yáng)的小柴胡顆粒和清熱化濕的藿蘇茵陳湯。 綜上，現(xiàn)代中藥復(fù)方治療ITP 雖未出現(xiàn)核心復(fù)方，但大體上與經(jīng)方的主導(dǎo)思想一致，主要從補(bǔ)益氣血陰陽(yáng)、補(bǔ)益肝脾腎為主，同時(shí)兼顧涼血、活血、化濕，標(biāo)本兼顧，辨證施治。

圖2 現(xiàn)代中藥復(fù)方治療免疫性血小板減少癥的高頻方劑共現(xiàn)圖譜

表2 現(xiàn)代中藥復(fù)方治療免疫性血小板減少癥的高頻方劑

2.3 單味中藥研究

發(fā)揮核心作用的藥物有仙鶴草、水牛角、墨旱蓮、紫草、生地黃、女貞子，見(jiàn)圖3。 出現(xiàn)頻次較高的中藥有仙鶴草、水牛角、黃芪、炙甘草、墨旱蓮等，見(jiàn)表3。 這些單味中藥按其主要功效，可以分為四類。一是補(bǔ)益類，包括益氣養(yǎng)血和滋補(bǔ)肝腎，主要有黃芪、全當(dāng)歸、炙甘草、女貞子、墨旱蓮、龜板膠、白芍。二是清熱類，主要為清熱涼血，有水牛角、紫草、白茅根、側(cè)柏葉、牡丹皮、生地黃。 三是活血化瘀類，主要有丹參、三七、雞血藤。 四是收斂止血類，主要有仙鶴草、側(cè)柏炭。 從藥物的分類來(lái)看，單味中藥治療ITP 以清熱涼血藥和益氣養(yǎng)陰藥為主，同時(shí)兼有補(bǔ)血藥、活血化瘀藥和收斂止血藥等功效。 從中藥四氣角度分析，以寒為主，其次是溫、平；從中藥五味角度分析，以甘、苦為主，其次是酸、辛；中藥歸經(jīng)方面，以肝經(jīng)為主，其次是心經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)；中藥功效方面，以清熱涼血、涼血止血為主，其次是健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎、活血調(diào)經(jīng)等。

表3 單味中藥復(fù)方治療免疫性血小板減少癥的高頻藥物

圖3 單味中藥治療免疫性血小板減少癥的高頻藥物共現(xiàn)圖譜

3 討論

ITP 既往被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種以血小板破壞增加、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙、血小板生成減少為特點(diǎn)的血小板減少綜合征，約占出血性疾病的30%，是臨床上最常見(jiàn)的自身免疫性出血性疾病之一［4］。 治療方面，西醫(yī)一線治療以腎上腺糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白為主，二線治療有利妥昔單抗、免疫抑制劑、脾切除以及促血小板生成藥等［1］。 西醫(yī)治療使患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)得到一定的改善，病情得到緩解，生存期得到延長(zhǎng)，但因存在病情反復(fù)遷延、化療藥物不良反應(yīng)大、藥物價(jià)格昂貴、易耐藥等問(wèn)題，部分患者不能長(zhǎng)期堅(jiān)持治療，從而影響其生存時(shí)間。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，各種原因?qū)е旅}絡(luò)損傷或血液妄行，引起血液溢出脈外而形成紫癜［5］，應(yīng)根據(jù)紫癜病的病因病機(jī)及損傷臟腑的不同，結(jié)合證候虛實(shí)及病情輕重而辨證論治［6］。 本研究表明，中藥治療ITP 無(wú)論是從經(jīng)典中藥復(fù)方、現(xiàn)代中藥復(fù)方，還是從單味中藥方面，其遣方用藥均緊扣ITP 的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制。

從經(jīng)典中藥復(fù)方治療ITP 的思路來(lái)看，主要以健脾益氣攝血、益氣養(yǎng)血補(bǔ)血、滋陰清熱降火、清熱涼血止血為主，核心復(fù)方有歸脾湯、二至丸、茜根散、大補(bǔ)陰丸、犀角地黃湯和小柴胡湯等。 在臨床應(yīng)用中，歸脾湯降低ITP 患者白細(xì)胞介素-8（IL-8）表達(dá)水平，促進(jìn)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）表達(dá)，總有效率方面與潑尼松相當(dāng)［7］；歸脾湯聯(lián)合激素治療效果優(yōu)于單用激素治療，在總有效率、提升血小板計(jì)數(shù)、降低血小板相關(guān)抗體以及提升調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）細(xì)胞數(shù)和白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抑制性細(xì)胞因子表達(dá)水平方面差異顯著［8-9］。 實(shí)驗(yàn)研究顯示，歸脾湯可降低小鼠脾臟中白細(xì)胞分化抗原（CD）80 與CD86 的表達(dá)，從而抑制B 淋巴細(xì)胞的活化，抑制血小板自身抗體的產(chǎn)生，減少血小板破壞［10］，還可顯著提高ITP 小鼠外周血Treg 細(xì)胞數(shù)量及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)，從而抑制 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的增殖活化，提高血小板數(shù)量，逆轉(zhuǎn)ITP 的進(jìn)程［11］。以上均表明歸脾湯能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和（或）體液免疫從而保護(hù)血小板，減少血小板的破壞。 如前文所述，中藥治療紫癜病主要從補(bǔ)法和清法入手，而小柴胡湯作為和解劑，在經(jīng)典復(fù)方治療ITP 中出現(xiàn)的頻數(shù)較高，說(shuō)明和法占據(jù)重要地位，也提示了在疾病早期，邪熱未完全入里，和解少陽(yáng)是治療ITP有效方法。 既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可以減少I(mǎi)TP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的依賴性或不良反應(yīng)［12-13］，小柴胡湯可抑制糖皮質(zhì)激素所致的腎上腺功能下降，對(duì)腎上腺的作用和免疫反應(yīng)具有雙向性，并且可以刺激骨髓造血［14］。

從現(xiàn)代中藥復(fù)方的思路來(lái)看，臨證時(shí)不必拘泥于經(jīng)典復(fù)方，大多結(jié)合病機(jī)和證候虛實(shí)而辨證施治，同時(shí)兼顧患者具體情況，予以個(gè)體化治療，以補(bǔ)益氣血陰陽(yáng)、補(bǔ)益肝脾腎為主線，兼以清熱、涼血、活血、化濕。 本研究現(xiàn)代中藥復(fù)方的關(guān)鍵詞提取中，頻次最高者為紫癜湯。 在ITP 小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，紫癜湯可上調(diào)脾組織TGF-β1 的表達(dá)，能促進(jìn)CD4、CD25的T 細(xì)胞（CD4+CD25+T 細(xì)胞）表達(dá)叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子 3（Foxp3）而轉(zhuǎn)化成 CD4+CD25+Treg 細(xì)胞（即發(fā)育成熟的Treg 細(xì)胞），并調(diào)控其免疫活性和抑制輔助性T 細(xì)胞（Th 細(xì)胞），通過(guò)改善ITP 脾臟巨噬細(xì)胞的微觀結(jié)構(gòu)和促進(jìn)巨噬細(xì)胞的凋亡起到治療ITP 的作用［15-16］。 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)較多、作用機(jī)制研究較為深入且取得較好臨床療效的自擬方主要有中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院的益氣通陽(yáng)湯、益氣攝血方和北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院的健脾益氣攝血方。 其中，益氣通陽(yáng)湯是在四君子湯和桂枝湯的基礎(chǔ)上加鎖陽(yáng)、淫羊藿、綿萆薢、穿山龍、巴戟天，益氣攝血方為八珍湯基礎(chǔ)上加用阿膠，健脾益氣攝血方則是在四君子湯基礎(chǔ)上加黃芪、阿膠、茜草。 在以上三個(gè)自擬方的臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作用機(jī)制研究中，共同機(jī)制集中在中藥能上調(diào)Foxp3 的表達(dá)，促進(jìn)分泌IL-10 和TGF-β 等抑炎細(xì)胞因子，提高CD4+CD25+Treg 細(xì)胞比例，下調(diào)視黃酸相關(guān)的孤兒受體γt（RORγt）表達(dá)水平，抑制白細(xì)胞介素-17（IL-17）等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低Th17 細(xì)胞比例，抑制抗原提呈細(xì)胞的功能，抑制抗體產(chǎn)生，抑制免疫應(yīng)答及誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)外周免疫耐受，從而減少血小板破壞。此外，以上三個(gè)自擬方均由四君子湯加味而成，重視健脾益氣的治療大法；又因ITP 患者往往表現(xiàn)為一系列虛勞癥狀，故結(jié)合虛者補(bǔ)之、勞者溫之的治則，臨證用藥宜溫補(bǔ)不宜峻補(bǔ)，避免施以辛溫燥烈之品耗氣傷陰，虛勞更甚。 此外，阿膠為“血肉有情之品”，既能補(bǔ)血，使血能養(yǎng)氣、載氣，氣與血相互滋生；又能止血，使氣能攝血得以加強(qiáng)。 因此，在臨證時(shí)注意靈活應(yīng)用此類藥物。

從單味中藥的思路來(lái)看，以清熱涼血、涼血止血類中藥為主，核心的單味中藥有仙鶴草、水牛角、墨旱蓮、紫草、生地黃、女貞子，而頻次較高的有仙鶴草、水牛角、黃芪。 仙鶴草是常用的止血藥之一，臨床上常用于治療多種出血性疾病。 既往研究發(fā)現(xiàn)，仙鶴草水提取物可明顯增強(qiáng)外源性凝血因子的活性，激活外源性凝血途徑，縮短血漿凝血酶原時(shí)間，從而發(fā)揮止血作用，且作用呈劑量依賴性增強(qiáng)［17］。 劉睿等［18］在評(píng)價(jià)水牛角粉、熱提液和冷浸液解熱、鎮(zhèn)靜、促凝血作用的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究中，證明了水牛角粉、水牛角熱提液均具有明顯的解熱、鎮(zhèn)靜作用，能縮短小鼠的出血時(shí)間，從而發(fā)揮凝血作用，而冷浸液解熱作用較弱。 劉慧等［19］發(fā)現(xiàn)黃芪糖蛋白可提高Foxp3 的表達(dá)水平，提高Treg 細(xì)胞比例，降低RORγt的表達(dá)水平，降低Th17 細(xì)胞比例，恢復(fù)Th17/Treg 細(xì)胞之間的平衡。 由此可見(jiàn)，以上高頻單味中藥可通過(guò)改善凝血因子活血和凝血功能以及抑制血小板破壞，在紫癜病的中藥治療中發(fā)揮止血作用。

4 不足與展望

本研究主要通過(guò)文獻(xiàn)摘要和關(guān)鍵詞提取相關(guān)信息，從相對(duì)宏觀角度對(duì)經(jīng)典中藥復(fù)方、現(xiàn)代中藥復(fù)方和單味中藥三方面進(jìn)行中藥治療ITP 的數(shù)據(jù)挖掘，并非對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行理法方藥和藥物關(guān)聯(lián)等信息挖掘分析，尤其是在現(xiàn)代中藥復(fù)方和單味中藥方面，部分文獻(xiàn)無(wú)自擬方名稱，部分自擬方名稱及具體藥物組成亦并未在摘要和關(guān)鍵詞中出現(xiàn)，以致提取的文本信息有限，但對(duì)明確中藥治療ITP 的發(fā)展趨勢(shì)提供較為全面的參考依據(jù)和一定的指導(dǎo)價(jià)值。 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療ITP 的思路清晰，優(yōu)勢(shì)突出，為ITP 的治療提供更多選擇方案。 相關(guān)的醫(yī)療和科研工作者較好地處理了中藥傳承與創(chuàng)新的關(guān)系，既彰顯了經(jīng)典中藥復(fù)方治療ITP 的特色，又突出了現(xiàn)代中藥復(fù)方治療ITP 的優(yōu)點(diǎn)，從而最大限度地發(fā)揮了中醫(yī)藥力量。為更好地將中醫(yī)藥應(yīng)用到ITP 的治療中，相關(guān)醫(yī)療和科研工作者應(yīng)當(dāng)在以下幾個(gè)方面持續(xù)改進(jìn)：一是利用現(xiàn)代研究方法和技術(shù)，對(duì)涉及ITP 的相關(guān)經(jīng)典書(shū)籍進(jìn)行充分的挖掘整理，分析其治療思路和有效藥物；二是研制中藥新處方（自擬方）要遵循中醫(yī)藥的基本理論和方法，從而更好地發(fā)揮藥物療效；三是要以患者為主，針對(duì)具體病情，在辨證論治的基礎(chǔ)上采用個(gè)體化治療方案；四是對(duì)于單味中藥的開(kāi)發(fā)利用，要注意靶向用藥，針對(duì)ITP 的發(fā)病機(jī)制提取有效的藥物成分；五是要將經(jīng)典中藥復(fù)方、現(xiàn)代中藥復(fù)方、單味中藥三者的研究結(jié)合起來(lái)，更好地發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)。