葉德興, 周源琳, 張怡萌, 陳黛妮, 楊新玲

(中國農業(yè)大學 理學院 應用化學系 農藥創(chuàng)新研究中心，北京 100193)

農藥作為農業(yè)的重要生產資料，在控制病蟲草害、保證農業(yè)生產和糧食安全等方面做出了卓越貢獻。農藥隨著農業(yè)的發(fā)展和環(huán)境安全的要求提高而不斷更新?lián)Q代，以殺蟲劑為例，先后經歷了低效高毒的無機農藥、高效高毒的有機農藥、高效低毒的仿生有機農藥和高效低風險的生態(tài)友好型農藥時期 (圖1)。近年來，一些農藥如吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑由于對蜜蜂產生毒害，已被歐盟、美國等許多國家或地區(qū)禁用[1]。此外，魚尼丁類殺蟲劑如氯蟲苯甲酰胺對小型甲殼類 (水蚤) 等水生生物和家蠶等陸生生物具有不同程度的毒性[2]。因此，開發(fā)生態(tài)友好型殺蟲劑迫在眉睫。2020年，一種源自藍山漏斗網蜘蛛Hadronyche versuta的多肽類殺蟲劑Spear?榮獲美國總統(tǒng)“綠色化學挑戰(zhàn)獎 (小企業(yè)獎)”，該殺蟲劑對刺吸式口器害蟲(蚜蟲、薊馬、飛虱等) 高效、對哺乳動物和蜜蜂安全且生態(tài)友好[3]，殺蟲活性肽因此成為農藥研發(fā)者關注的焦點之一。本文將主要從來源和作用方式等角度，綜述近年來殺蟲活性多肽的研究進展，并對未來研究趨勢進行展望。

圖1 不同時期農業(yè)背景下的殺蟲劑發(fā)展歷程Fig. 1 The development of insecticides in different periods of agriculture

1 殺蟲活性多肽簡介

多肽是由至少兩種以上氨基酸按照一定的排列順序通過肽鍵結合而成的化合物，也是蛋白質降解的中間產物，其分子量大小介于小分子和蛋白質之間。1902 年，英國倫敦大學的兩位生理學家Bayliss 和Starling 在動物胃腸里發(fā)現(xiàn)了由27 個氨基酸殘基組成的促胰液素，具有促進胃酸分泌、抑制胃泌素釋放以及抑制腸道蠕動等功能，這是人類首次發(fā)現(xiàn)的多肽物質，他們因此獲得諾貝爾生理學獎，至此，多肽物質正式出現(xiàn)在科學研究之中[4]。此后人們發(fā)現(xiàn)多肽作為生命體內重要的生理調節(jié)物質，具有多種生物學功能，如調節(jié)細胞的功能活動、作為神經遞質傳遞信息、作為營養(yǎng)物質的運輸工具輸送營養(yǎng)等[5]，且具有高活性、低毒性、環(huán)境安全等優(yōu)點，在醫(yī)藥、化妝品、保健品及農業(yè)等領域得到廣泛應用。尤其是近年來伴隨著分子生物學和生物化學技術的飛速發(fā)展，有關多肽的研究進展迅速。例如，在醫(yī)藥領域，目前有超過80 余種多肽藥物獲得批準進入市場，在腫瘤、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病等方面療效顯著，此外還有50 多種多肽藥物處于臨床開發(fā)期，400～600 種多肽藥物正處于臨床前的研究[6]。

鑒于多肽藥物在醫(yī)藥領域的廣泛應用，諸多學者開始探索多肽在農業(yè)應用的可能性。人們在探索過程中發(fā)現(xiàn)一些多肽物質 (如抗菌肽、昆蟲神經肽、植物環(huán)肽等) 在農業(yè)領域可用于作物品質改良、動物飼料、食品保健、植物病蟲害防治等。多肽與傳統(tǒng)殺蟲劑相比具有高活性、高選擇性、且降解后對環(huán)境和非靶標生物安全等優(yōu)點，因此具有開發(fā)為殺蟲劑的巨大潛力。近年來發(fā)現(xiàn)了一些成功應用的例子，例如來源于植物環(huán)肽的商品化殺蟲劑Sero-X?[7]、以及來自蜘蛛毒液的商品化多肽殺蟲劑Spear?[3]的相繼問世并斬獲多項獎項，將多肽殺蟲劑推向前所未有的浪潮。截止2022年，全球多肽殺蟲劑產品登記數(shù)量已有4 種，其中美國登記產品3 種(http://npirspublic.ceris.purdue.edu/ppis/)，澳大利亞登記產品1 種(https://australianmade.com.au/licensees/innovate-ag/sero-x)。

筆者通過SciFinder 數(shù)據(jù)庫，以‘peptide’和‘insecticide’作為檢索詞進行統(tǒng)計分析 (圖2)，結果發(fā)現(xiàn)，自1992 年至2022 年的30 年時間內，以5 年為一個時間段進行統(tǒng)計，有關多肽類殺蟲劑的相關研究呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，尤其是近5 年就有1 493 篇相關報道。1993 年，Bland 等[8]就提出天然殺蟲肽具有作為新型農藥先導的潛力。2003 年，G?de 等[9]對昆蟲神經肽的生理學和在害蟲控制中的潛在應用進行綜述和展望。2022 年，Gressel[10]提出了設計多肽殺蟲劑來作為“不可成藥”靶標的活性分子的觀點，使多肽殺蟲劑有了更多的發(fā)展空間。由此可見，將多肽作為農藥用于害蟲防治，正成為越來越熱門的研究方向之一。此外，從檢索結果分析得知，至今已從自然界各種生物中成功分離得到許多具有殺蟲活性的多肽，按來源可以分為動物源、植物源和微生物源殺蟲活性肽。

圖2 多肽殺蟲劑的研究趨勢 (1992—2022 年，數(shù)據(jù)源自Scifinder 數(shù)據(jù)庫)Fig. 2 Research progress in the field of peptide insecticide from 1992 to 2022

2 源于動物的殺蟲活性多肽

經過數(shù)百萬年的進化，自然界里的一些動物、特別是節(jié)肢動物 (如蜘蛛、蝎子、螞蟻等) 和海洋動物 (如水母、?？?、錐形蝸牛等) 分泌產生了特異性和對靶標高效的毒液[11]，用于捕食獵物、防御天敵以及種內交流與競爭。這些動物毒液是含有多肽和蛋白質等物質的復雜混合物，諸多學者研究并發(fā)現(xiàn)多種動物毒液具有殺蟲活性，而毒液中的多肽是發(fā)揮殺蟲作用的關鍵物質。這些肽通常具有與傳統(tǒng)化學殺蟲劑不同的作用模式，例如，在螞蟻[12-14]、蜜蜂[15-16]等動物的毒液中所發(fā)現(xiàn)的殺蟲活性多肽，可以選擇性地靶向某些害蟲物種，而不影響有益的昆蟲或脊椎動物 (包括人類)，從而最大限度地減少對環(huán)境的負面影響。此外，昆蟲自身體內的內源神經肽及其類似物也會影響昆蟲的正常生長發(fā)育等。本文對有關動物源殺蟲活性多肽的不同來源及其作用的主要靶標害蟲進行了整理，并對源于動物毒液的殺蟲活性肽、以及昆蟲神經肽及其類似物進行重點介紹。

2.1 源于節(jié)肢動物毒液的殺蟲活性多肽

2012 年，Schwartz 等[17]綜述了在節(jié)肢動物(如蜘蛛、蝎子、螞蟻和蜈蚣等) 毒液中發(fā)現(xiàn)的殺蟲活性多肽，它們對鱗翅目、雙翅目、直翅目、鞘翅目等多種昆蟲具有毒殺作用，但對哺乳動物低毒或無毒。其中，來自蜘蛛和蝎子毒液的殺蟲活性肽一般高達9 kDa，分子質量較大，而且含有大量二硫鍵，可增加多肽在獵物體內的穩(wěn)定性和對蛋白酶的抵抗力，使其降解速率降低。由于這些分子的穩(wěn)定性，它們可以通過在昆蟲的血淋巴中擴散而迅速到達其分子靶標并發(fā)揮殺蟲作用[18]。從表1 也可以看出，源自節(jié)肢動物毒液里的殺蟲肽大多是從蜘蛛和蝎子的毒液中提取得到的。

2.1.1 源于蜘蛛毒液的殺蟲活性肽 據(jù)報道，每種蜘蛛毒液含有200 種左右的肽，在現(xiàn)存的10 萬種蜘蛛物種里，其蜘蛛毒液保守估計可能含有多達2 000 萬種生物活性肽，正因為其難以置信的化學多樣性，使得蜘蛛毒液廣泛用于藥物與殺蟲劑研發(fā)[19]。大多數(shù)蜘蛛毒液的主要成分為富含二硫鍵的小肽，它們通過靶向突觸前離子通道或突觸后受體殺死昆蟲，目前報道的蜘蛛殺蟲肽大部分(40.6%) 是從捕鳥蛛科 (Therafosidae) 家族的蜘蛛中分離出來的[20]。源自蜘蛛毒液的殺蟲活性肽的主要優(yōu)點是它們具有顯著的殺蟲效果以及對分子靶標的選擇性。一些殺蟲多肽還具有特殊的類別選擇性，例如，沙漠灌木蜘蛛Diguetia canity毒液中的多肽β-diguetoxin-Dc1a[21]以及非洲狼蛛Augacephalus ezendami毒液中的多肽μ-theraphotoxin-Ae1a[22]，它們對德國蜚蠊Blattella germanica具有強大的殺蟲作用，但不會顯著影響美洲大蠊Periplaneta americana。許多蜘蛛毒液具有胃毒活性[23-25]，如71%的蜘蛛毒液對果蠅具有胃毒殺蟲作用[24]。此外，從地窖蜘蛛Segesteria florentina的毒液中分離出的SF1a 可以通過與植物凝集素Galanthus nivalis融合而顯著改善口服活性，該凝集素能將肽毒素附著在腸道上皮，并有效地將它們輸送到血細胞、馬氏管、脂肪體、卵巢和中樞神經系統(tǒng)[26]。特別令人興奮的是，美國韋斯塔隆公司(Vestaron) 近年來以一種源自藍山漏斗網蜘蛛Hadronyche versuta毒液的多肽ω/κ-HXTXHv1a 為基礎，采用基因工程技術成功開發(fā)出生態(tài)友好的殺蟲肽—GS-ω/κ-HXTX-Hv1a，并以此多肽為活性成分推出兩個產品Spear?：1) Spear-T，專為溫室使用而設計的產品，旨在控制困擾溫室作物的四種主要害蟲：薊馬、粉虱、蚜蟲和螨蟲。2) Spear-Lep，用于田間的水果、蔬菜和高價值作物的生物殺蟲劑，主要防治鱗翅目害蟲如毛毛蟲、甘藍銀紋夜蛾、蠕蟲。Spear?多肽殺蟲劑對人類、其他哺乳動物、鳥類、魚類和蜜蜂無毒無害，且采用微生物發(fā)酵而得，降解產物為氨基酸，因而具有出色的安全性，近來備受關注[3]。Spear?與現(xiàn)有殺蟲劑作用機制不同，主要與煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)變構調節(jié)劑位點II 結合，選擇性地作用于目標害蟲的離子通道[3]，因此，被國際殺蟲劑抗性行動委員會 (IRAC) 列入第32 組，與同靶標受體 (nAChR) 的第4 組和第5 組的殺蟲劑，以及不同靶標受體的其他殺蟲劑具有較低的交互抗性風險。

2.1.2 源于蝎子毒液的殺蟲活性肽 蝎子毒液是神經毒性肽、粘多糖和其他成分的復雜混合物[27]，主要成分是由23～80 個氨基酸組成的肽[28]。其中研究比較多的是針對鈉離子或鉀離子通道的特異性毒素肽，這些肽作用于具有高親和力和特異性的離子通道，并且還可以區(qū)分昆蟲和哺乳動物的離子通道[11]，因而具有較好的選擇性。例如特克曼似刺尾蝎Centruroide tecomanus的毒液含有選擇性的殺蟲活性肽Ct-IT1 和Ct-IT2，可導致蟋蟀在低劑量下癱瘓并最終死亡[28]。從黃肥尾蝎Androctonus australis毒液中分離得到的AaIT 是一種選擇性殺蟲肽，能作用于昆蟲的鈉離子通道，從而導致害蟲的快速興奮性麻痹甚至死亡[29]。由于其嚴格的毒性選擇性和高生物活性，AaIT 被廣泛應用于探索害蟲生物防治的試驗中。研究發(fā)現(xiàn)，AaIT 在桿狀病毒或真菌中的重組表達可以增加其對害蟲的毒性，將AaIT 應用到轉基因作物，可使作物具有顯著的抗蟲能力[29]。因此，AaIT 作為一種有效的毒素，具有開發(fā)為商業(yè)殺蟲劑的巨大潛力。2007 年，Gurevitz 等闡述了來自蝎子的β-毒素與昆蟲的鈉離子通道具有高親和力的結合，并研究了二者的相互作用模式，這些信息對設計抗昆蟲的選擇性肽模擬物很有幫助[30]。

2.2 源于海洋動物的殺蟲活性肽

由于獨特的環(huán)境條件和廣闊的空間，海洋棲息地比陸地環(huán)境孕育了更豐富的生物資源，因此針對海洋資源開發(fā)利用將有力地促進多肽殺蟲劑的發(fā)展。目前關于海洋生物來源的殺蟲活性肽研究主要集中在水母[31-33]、?？鸞34-37]、錐形蝸牛 (芋螺)[38-42]等海洋動物中，但尚未有商品化的品種問世，在此僅對這3 類海洋生物來源的殺蟲活性肽稍作簡介。

2.2.1 源于水母的殺蟲活性肽 水母是最為豐富的海洋生物之一，李鵬程課題組[31]發(fā)現(xiàn)野村水母Nemopilema nomurai的毒液NnFV 對紅蜘蛛Tetranychus cinnabarinus表現(xiàn)出較好的殺蟲活性，NnFV 通過影響紅蜘蛛體壁導致其嚴重萎縮而死亡，田間試驗發(fā)現(xiàn)NnFV 對柑桔全爪螨Panonychus citri具有較強的藥效[32]，而且NnFV 對蠶沒有毒性，具有環(huán)境安全性。李鵬程團隊[33]還發(fā)現(xiàn)來自水母Rhopilema esculentum觸手的多肽毒液對杜鵑冠網蝽Stephanitis pyri和蚜蟲 (如花生蚜Acyrthosiphon medicaginis、桃蚜Myzus persicae)具有殺蟲活性，其對杜鵑冠網蝽S. pyri48 h 后的校正死亡率達到97.86%，LC50值為123.1 μg/mL，該發(fā)現(xiàn)為從海洋生物中開發(fā)生物殺蟲劑奠定了良好的開端。

2.2.2 源于海葵的殺蟲活性肽 ?？易迨且粋€研究和開發(fā)殺蟲肽的寶庫，Bosmans 等[34]報道了海葵毒液中對昆蟲具有選擇性的毒素肽,并發(fā)現(xiàn)其作用于昆蟲鈉離子通道，劉少華等[35]從舟山黃?？侄疽褐屑兓Y選出殺蟲肽GF1，對脊尾白蝦和黃粉蟲具有高活性、但對哺乳動物小鼠低活性。來自溝迎風?？鸄nemonia viridis的殺蟲多肽Av3 對害蟲鈉離子通道表現(xiàn)出特異性[36]，當Av3 和蘇云金芽孢桿菌中的蛋白質Cry1Ac 融合表達形成融合蛋白Cry1Acv3，可顯著提高Av3 的殺蟲活性[37]。

2.2.3 源于錐形蝸牛的殺蟲活性肽 錐形蝸牛是一大類掠食性腹足類動物，其毒液中含有無與倫比的藥理活性和結構多樣性的多肽化合物，但到目前為止所研究的毒液化合物尚不到總數(shù)的0.1%[38]，這些肽毒素可以作用于鈉、鉀、鈣離子通道以及煙堿乙酰膽堿受體 (nAChRs)[39]。Bruce等[40]把來自錐形蝸牛的毒素TxVIA 注射到鱗翅目(卷心菜蛾) 和雙翅目 (家蠅) 幼蟲體內時，顯示出殺蟲活性。高炳淼等[41]通過高通量篩選的方法開發(fā)潛在生物殺蟲劑，首先構建了215 個芋螺毒素轉錄本的綜合文庫，然后基于具有殺蟲活性的ImI 肽序列，采用同源對比法從庫中篩選出6 種具有殺蟲潛力的芋螺毒素，進一步通過生物測定發(fā)現(xiàn)其中兩種毒素對黃粉蟲具有很高的殺蟲活性。海洋多肽CTx-btg01 具有良好的抑制昆蟲細胞生長、高效的殺蟲活性和較弱的哺乳動物毒性作用，可為研發(fā)新型高效安全的多肽類生物殺蟲劑奠定基礎[42]。

2.3 昆蟲神經肽及其模擬物

2.3.1 昆蟲神經肽 昆蟲神經肽(insect neuropeptide，簡稱IN) 通常由5～80 個氨基酸組成，由昆蟲大腦中樞神經系統(tǒng)分泌、合成，通過神經細胞或者體液在昆蟲體內傳遞的小分子活性肽。早在1922年，波蘭科學家Kope? 就首次報道大腦中的神經肽物質控制著昆蟲蛻皮和蛻變[43]。此后，美洲大蠊體內的直腸肽與蝗蟲體內的脂肪動力激素(AKH) 這兩種昆蟲神經肽相繼被報道。隨著基因組學、現(xiàn)代生物化學、分子生物學、基因工程技術等的快速發(fā)展與應用，已有4 780 余種昆蟲神經肽被發(fā)現(xiàn)[44]。昆蟲神經肽根據(jù)其功能主要分為：促前胸腺素 (prothoracicotropic hormone, PPTH)[45]和抑前胸腺素 (prothoracicostatic hormone, PTSH)[46]、促咽側體素 (allatotropins, ATs) 和抑咽側體素(allatostatins, ASTs)[47]、羽化激素 (eclosion hormone, EH)[48]、滯育激素 (diapause hormone,DH)[49]、信息素生物合成激活肽 (pheromone biosynthesis activating neuropeptides, PBAN)[48-50]、利尿激素 (diuretic hormone, DH) 和抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)[51]、直腸肽 (proctolin)[52]、昆蟲激肽 (insect kinins, IKs) 或稱為肌動肽(myokinins)[53]、速激肽 (tachykinins)[54]等。這些神經肽在昆蟲體內扮演著十分重要的角色，其通過調控昆蟲體內器官或腺體的活動，進而影響昆蟲的生長發(fā)育、利尿、蛻皮、肌肉合成、信號傳導等重要的生理生化過程。

昆蟲神經肽具有很多優(yōu)點：活性高，選擇性強，對人畜無毒，降解后為氨基酸對環(huán)境無污染，綠色安全，因而引起研究者的青睞。目前，人們對4 類不同的昆蟲神經肽進行了較為深入的研究，它們是信息素生物合成激活神經肽 (PBAN)、直腸肽、激肽 (IKs) 和抑咽側體素 (ASTs)，確定了它們的生物活性序列，并測試了這4 種神經肽對不同昆蟲的殺蟲效果[44]。來自谷實夜蛾、棉鈴蟲、甘藍夜蛾等昆蟲體內的PBAN 是一種具有多重功能的昆蟲神經肽，主要調節(jié)雌蛾性信息素的產生，其通過和性信息素腺體細胞膜上的受體結合，經過一系列的信號傳遞途徑，最終影響昆蟲體內性信息素的合成和釋放[44]。直腸肽是一種內源性五肽，最早于1975 年從美洲大蠊Periplanata Americana里發(fā)現(xiàn)，廣泛分布在節(jié)肢動物中，具有調節(jié)昆蟲后腸、生殖、骨骼以及心臟肌肉收縮的功能，其作為昆蟲體內的興奮性神經調節(jié)劑，可以增加動作電位的頻率并調節(jié)肌肉收縮的幅度[44]。由蝗蟲的運動神經元產生的直腸肽，能調節(jié)果蠅的爬行等行為[55]。昆蟲激肽于1984 年從馬德拉蟑螂Leucophaea maderae腦提取物中首次發(fā)現(xiàn)，迄今人們已分離并鑒定出40 多種不同的昆蟲激肽，其功能主要有促進肌肉收縮和馬氏管扭動、調節(jié)消化系統(tǒng)和協(xié)同利尿作用等，有些激肽還可以影響脂肪和蛋白質的合成、唾液腺的分泌等[56]。抑咽側體素(ASTs)是一類由昆蟲腦神經細胞分泌的昆蟲神經肽，最早于1989 年從未交配的雌性太平洋折翅蠊Diploptera punctata的大腦提取物中發(fā)現(xiàn)，此外從果蠅、黏蟲、蝗蟲、蟋蟀、麗蠅和小龍蝦等動物中都發(fā)現(xiàn)了ASTs，其功能主要通過作用于咽側體進而抑制保幼激素(JH)合成與釋放[57]?；诶ハx神經肽的這些重要生理功能和諸多優(yōu)點，它們被認為是一類潛在的害蟲控制劑的先導化合物，可以應用于有害生物的防治。

2.3.2 昆蟲神經肽模擬物 天然昆蟲神經肽容易被昆蟲體內的酶降解、在有機和水溶液中的溶解度較差，存在生物利用性低、藥代動力學性質差、生產成本昂貴等不足。因此，運用模擬肽學、生物技術等方法對天然昆蟲神經肽進行結構修飾和改造，以期克服上述缺陷并保持優(yōu)異的生物活性，從而發(fā)現(xiàn)具有實際應用價值的新型綠色殺蟲劑就成為多肽殺蟲劑研發(fā)的熱點。國內外許多研究者從結構簡化、生物穩(wěn)定性、活性提高等角度出發(fā)，通過模擬肽學的方法對昆蟲神經肽的結構進行了修飾和改造，得到許多神經肽模擬物并進行了構效關系研究，部分模擬物表現(xiàn)出良好的藥效學和藥代動力學性質，包括生物活性、代謝穩(wěn)定性等。

鑒于PBAN 的穩(wěn)定性差及穿透性差的問題，Nachman 等[58]用非肽代替PBAN 結構里的部分天然多肽，可以增加其穩(wěn)定性及穿透性，從而提高生物活性。Harinton 等[59]用D 型苯丙氨酸取代L 型氨基酸并將主鏈環(huán)化，得到了高選擇性且代謝穩(wěn)定的環(huán)化PBAN 類似物，可抑制雌性點實夜蛾Heliothis peltigera性信息素的合成，Nachman等對PBAN 模擬物進行了更多介紹[60]，本文就不再贅述。Noronha[61]曾報道2 位氨基酸被α-甲基化或N-甲基化的直腸肽模擬物可以用作激動劑和拮抗劑。Scherkenbeck 等[62]報道，將直腸肽的Tyr2和Leu3之間的一個NH 替換為O 后的模擬物可以使東亞飛蝗Locusta migratoria的肌肉收縮失去活性(1 mmol/L)，直腸肽的環(huán)化模擬物(cycloproctolin)可作為有效拮抗劑阻止第二信使InsP3(胰島素P3)和InsP4(胰島素P4)產生直腸肽。Konopinska[63]曾介紹了直腸肽的80 種模擬物以及它們對美洲大蠊、東亞飛蝗等生物的活性。本課題組針對天然AST 易酶解的不足，利用模擬肽學和分子設計技術發(fā)現(xiàn)H17[64]、K15[65]、K24[65]、P5[66]、B1[67]、II12[68]和A6[69]等一系列具有高活性的AST 模擬肽化合物，并對國內外關于AST 模擬物的研究工作進行了詳細總結[70]。

然而，有關昆蟲激肽結構及其模擬物的相關綜述報道較少，在此對昆蟲激肽模擬物的研究進行較為詳細的介紹。昆蟲激肽 (Insect Kinins, IKs)的C 末端均含有特征性的進化保守五肽序列Phe-Xaa1-Xaa2- Trp-Gly-NH2(Xaa1=His, Asn, Phe, Ser或Tyr；Xaa2=Pro, Ser 或Ala)。Nachman 等[71]發(fā)現(xiàn)五肽序列Phe-Tyr-Ser-Trp-Gly-NH2與其天然母肽 leucokinin-VIII 具有水平相當?shù)碾x體蜚蠊后腸肌親和活性，而序列短于五肽的片段均失去親和活性；Holman 等也發(fā)現(xiàn)五肽序列 Phe-Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2在離體后腸肌親和活性試驗[72]和蟋蟀利尿試驗[73]中均表現(xiàn)出與天然母肽相當?shù)幕钚?。以上研究表明，該核心五肽片段是昆蟲激肽保持生物活性所必須的最短序列，也是其主要的功能區(qū)[53]。昆蟲激肽家族成員均易被昆蟲體內的組織結合肽酶 (例如血管緊張素轉化酶(ACE)等) 所水解而失活[74]，天然昆蟲激肽中的兩個酶解位點也已經被發(fā)現(xiàn)，其中主要的酶解位點位于活性核心五肽序列 Phe1-Tyr2-Pro3-Trp4-Gly5-NH2的Pro3和Trp4之間，次級酶解位點位于Phe1的N 末端[75-76]。Nachman 團隊采用模擬肽學的方法，在酶解位點引入非天然氨基酸，得到的昆蟲激肽模擬物抗酶降解能力顯著提高，而且這些模擬物的活性與天然的昆蟲激肽活性相當甚至更高。通過構象分析，Nachman[77]提出了昆蟲激肽活性構象及與受體相互作用模型，并推測Phe1-Trp4形成的β轉角是其活性構象。此外，研究發(fā)現(xiàn)C 末端酰胺化是昆蟲激肽活性所必需的[78]，而十分有趣的是，當C 末端由酰胺基變?yōu)槿┗蟮哪M物能引起棉鈴蟲幼蟲死亡、以及家蠅的抗利尿作用[79]。董守良課題組[80-82]通過在酶解位點引入可光致異構化的硫代酰胺鍵Ψ[CS-N]、可誘導 cis/trans 異構變化的偽脯氨酸 (ΨPro)，設計合成了多個系列的昆蟲激肽模擬物，并研究了它們的構象與活性的關系。Zubrzak 等[75]將β氨基酸引入到昆蟲激肽特定序列位點，所得到的昆蟲激肽模擬物保持了一定的生物活性，且抗酶降解能力遠高于天然肽。Smagghe等[83]發(fā)現(xiàn)昆蟲激肽模擬物對豌豆蚜Acyrthosiphon pisum具有明顯殺蚜活性。筆者以六肽類似物KAib-1 作為先導化合物，通過對昆蟲激肽1、3、5 位進行結構修飾和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)多個具有良好活體殺蚜活性的激肽模擬物如II-1[84]和IV-3[85]，而且這些化合物表現(xiàn)出很好的穩(wěn)定性。最近，筆者[86-87]利用模擬肽學手段針對昆蟲激肽關鍵位點Phe2和Trp4進行結構優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了殺蚜活性優(yōu)異且對蜜蜂低毒的模擬肽化合物L25和M1，這為新型綠色蚜蟲控制劑的創(chuàng)制提供了新的策略。

不同動物來源的殺蟲活性多肽及其作用的主要靶標害蟲詳見表1。

表1 不同動物來源的殺蟲活性多肽及其作用的主要靶標害蟲Table 1 The insecticidal peptides from different animals and their main target pests

續(xù)表1Table 1 (Continued)

續(xù)表1Table 1 (Continued)

3 源于植物的殺蟲活性多肽

在植物中分離出對害蟲有毒、對非靶標生物安全的多肽，可為綠色作物保護提供新的策略。植物源殺蟲活性多肽是植物自身合成的、對害蟲有殺蟲活性的一類小分子多肽。關于植物源殺蟲活性多肽及其作用靶標已有諸多報道，它們大多來源于茜草科、豆科、堇菜科、茄科和葫蘆科等植物中，包括環(huán)肽、豌豆白蛋白、防御素及重組肽等，對棉鈴蟲、蚜蟲、煙粉虱、谷象及線蟲等具有良好的防效，其中植物環(huán)肽、豌豆白蛋白因具有突出的殺蟲活性，得到人們的廣泛關注，在此作為重點介紹。

3.1 植物環(huán)肽

環(huán)肽是一系列植物來源的肽家族，它們由26 至37 個氨基酸以及6 個保守的半胱氨酸殘基組成，這些半胱氨酸殘基由3 個分子間二硫鍵連接，形成稱為環(huán)胱氨酸結 (cyclic cysteine knot，CCK) 的環(huán)狀結構[155]。環(huán)肽獨特的拓撲化學結構使其不易被酶降解，不受溫度變化和化學物質的影響[156]，引起很多科學研究工作者的廣泛重視與探究。植物環(huán)肽廣泛存在于葫蘆科、豆科、茜草科、茄科、堇菜科等植物中[157]，這些環(huán)肽具有廣泛的生物活性，如抗菌、殺蟲、殺線蟲、殺軟體動物等[158]，可為植物提供自然保護使其免受各種病蟲害的侵害，利用該特性可以將具有殺蟲或殺線蟲活性的環(huán)肽配制成相應的生物農藥，用于農業(yè)病蟲害的防治。

2017 年，澳大利亞的Innovate Ag 公司開發(fā)出一種無毒、蜜蜂友好的世界首個植物環(huán)肽類生物殺蟲劑—Sero-X?[6]，其是從蝴蝶豌豆Clitoria ternatea中提取出來的環(huán)肽混合物，對棉鈴蟲Helicoverpaarmigera、煙粉虱Bemesia tabaci和稻綠蝽Nezara viridula等多種害蟲有著良好的防治效果，且對非靶標生物沒有影響[159]。百花蛇舌草Oldenlandia affinis中的環(huán)肽kalata B1[160]與kalata B2[161]可以殺死鱗翅目害蟲棉鈴蟲H. armigera，蝴蝶豌豆Clitoria ternatea中環(huán)肽cter M 也對棉鈴蟲具有殺蟲活性[162]。環(huán)肽cycloviolacin O1、kalata B1、kalata B2、kalata B7 對一系列軟體動物如福壽螺Pomacea canaliculata顯示殺滅活性[163]。Colgrave等[164]發(fā)現(xiàn)環(huán)肽cycloviolacin O14 、kalata B1、kalata B6 具有殺線蟲活性。Pinto 等[165]發(fā)現(xiàn)從茜草科植物Palicourea rigida分離的環(huán)肽 paragidinbr1 會影響甘蔗害蟲小蔗螟Diatraea saccharalis幼蟲的生長發(fā)育，對草地貪夜蛾Spodoptera frugiperda也有一定防效。最近研究發(fā)現(xiàn)四種環(huán)肽cycloviolacin O2、cycloviolacin O3、cycloviolacin O13 以及cycloviolacin O19 對桃蚜的取食行為具有阻礙作用[166]。

大多數(shù)殺蟲環(huán)肽可引起害蟲的腸道上皮細胞腫脹、損傷并最終破裂[167]，kalata B1 就是通過破壞棉鈴蟲腸道上皮細胞從而發(fā)揮殺蟲作用[168]，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)肽通過破壞桃蚜中腸和消化道細胞來抑制桃蚜的取食行為[166]。對二斑葉螨Tetranychus urticae喂食特定的環(huán)肽后，環(huán)肽會作用于螨消化道并影響螨的正常生長[169]?？傊?，生物活性環(huán)肽通過與靶膜結合并發(fā)生相互作用，最后將其破壞，從而殺死昆蟲。作用機制研究發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)肽化合物有特定的氨基酸殘基形成的疏水性表面，對其生物活性起著至關重要的作用，例如具有高效殺蟲活性的環(huán)肽kalata B1、kalata B2、cycloviolacin O2 和cycloviolacin O14 結構中都含有疏水表面[170]。

3.2 豌豆白蛋白

1986 年，豌豆白蛋白(pea albumin 1b，PA1b)首次從豌豆種子中分離與鑒定[171]。PA1b 是由37個氨基酸組成的肽，其中含有6 個半胱氨酸參與構成3 個分子內的二硫鍵，二硫鍵的形成使得PA1b 具有耐酶降解性和熱穩(wěn)定性[172]。PA1b 作為一種有效的殺蟲活性肽，可以防治儲糧害蟲和蔬菜中的主要害蟲，如PA1b 對儲糧害蟲米象Sitophilus oryzae、谷象Sitophilus granarius和玉米象Sitophylus zeamays具有殺蟲活性[172]，對某些種類的蚜蟲如豌豆蚜A. pisum[173]也有一定活性。此外還發(fā)現(xiàn)其對媒介害蟲蚊子如尖音庫蚊Culex pipiens[174]和埃及伊蚊Aedes aegypti表現(xiàn)出殺蟲活性 (表2)。電生理學和生化的相關研究表明，PA1b靶向一種名為液泡-ATP 酶 (V-ATP 酶) 的多聚體蛋白質復合物[175]。V-ATP 酶大小約為1 MDa，由ATP 水解結構域 (V1) 與質子跨膜結構域 (V0) 組成[176]，主要存在于昆蟲的馬氏管、中腸和唾液腺等器官的上皮細胞質膜上，對昆蟲的生長發(fā)育有著重要作用[177]。PA1b 是在植物體內發(fā)現(xiàn)的第一個V-ATP 酶肽抑制劑，通過與質子跨膜結構域(V0) 的亞基c 和e 結合[178]阻斷昆蟲中腸上的VATP 酶活性，導致昆蟲死亡。一些疏水性殘基(如Phe-10、Ile-23、Arg-21 和Leu-27) 對PA1b 發(fā)揮生物活性至關重要[179]。研究發(fā)現(xiàn)，PA1b 對蜜蜂等有益昆蟲沒有影響且對哺乳動物低毒[180]。由于PA1b 具有對昆蟲的獨特選擇性，且可以從大豆和豌豆等常見植物中提取，是一種很有前途的殺蟲活性多肽。

3.3 其他植物源殺蟲肽

源于豌豆、蘿卜和大麥等一些植物組織中的γ-硫堇蛋白防御素為富半胱氨酸家族，是由45～54 個氨基酸組成的堿性肽，具有多種生物活性，如抗菌、抗蟲、抑制α-淀粉酶和蛋白酶的活性[181]。Chen 等[182]報道了從綠豆中獲得的新穎防御素VrCRP 對綠豆象Callosobruchus chinensis有殺蟲活性，尤其是含有0.2% VrCRP 的種子可以完全阻礙豆象發(fā)育。Choi 等[183]在水稻體內表達來自蕪菁Brassica rapa的植物防御素BrD1，結果發(fā)現(xiàn)表達BrD1 的轉基因水稻品系表現(xiàn)出明顯的抗褐飛虱Nilaparvata lugens的能力，這些研究表明植物防御素在抗蟲作物的開發(fā)中會有很好的前景。此外，有研究表明，由刀豆Canavalia ensiformis中的刀豆毒素衍生而來的重組多肽jaburetox-2Ec，對秘魯皮蠹Dysdercus peruvianus和四紋豆象Callosobruchus maculatus具有良好的殺蟲活性，此活性是因刀豆毒素被昆蟲組織蛋白酶水解產生10 kDa 殺蟲肽pepcanatox 所致[184]。Mulinari 等[185]通過異源體系 (大腸桿菌) 產生相當于pepcanatox的重組肽jaburetox-2Ec，生測活性研究表明，草地貪夜蛾3 齡幼蟲攝食含有16.3μmol/L jaburetox-2Ec 的飼料2 d 后，蟲體變小 (比對照小20%)，若攝取47 μmol/L 的jaburetox-2Ec 后，則全部死亡。

有關不同植物來源的殺蟲活性多肽及其作用的主要靶標害蟲詳見表2。

表2 不同植物來源的殺蟲活性多肽及其作用的主要靶標害蟲Table 2 The insecticidal peptides from different plants and their main target pests

續(xù)表2Table 2 (Continued)

4 源于微生物的殺蟲活性多肽

微生物源多肽是一類重要的活性物質，主要來源于真菌和細菌，具有豐富的化學結構和生物活性。早在1939 年，杜博斯 (René Jules Dubos)在微生物中發(fā)現(xiàn)短桿菌肽具有良好的抗菌作用，此后許多學者在微生物中發(fā)現(xiàn)具有多種功能的多肽[186]。筆者以‘microbial peptides’為檢索詞在SciFinder 數(shù)據(jù)庫進行檢索發(fā)現(xiàn)，近30 年發(fā)表微生物多肽的相關文獻量有18 248 篇。這些微生物多肽按照其功能可以分為8 類，分別為抗真菌、抗細菌、抗病毒、抗癌、抗藻、免疫抑制、抗瘧疾以及殺蟲活性等 (圖3)。統(tǒng)計結果表明，微生物多肽的作用以抗細菌、免疫抑制、抗病毒以及抗真菌為主，占比達90%，而有關微生物殺蟲肽的報道非常少，僅占3%。但隨著糧食需求的增加以及全球提倡綠色農藥的大背景下，有關微生物殺蟲肽的研究會逐漸成為研究熱點。

圖3 不同功能微生物多肽的發(fā)文量占比(1992—2022 年，數(shù)據(jù)源自Scifinder 數(shù)據(jù)庫)Fig. 3 Proportion of publications about microbial peptides with different functions from 1992 to 2022

已有文獻報道，一些源自真菌的多肽具有良好的殺蟲活性。例如，綠僵菌的代謝產物-綠僵菌素是由5 個氨基酸和1 個羧基酸殘基形成的一類六元環(huán)縮肽化合物[187]，目前已經被廣泛用于防治鱗翅目、同翅目、雙翅目、等翅目、直翅目和鞘翅目等多種昆蟲。Mochizuki 等[188]從白僵菌中提取到的Beauveriolide I 可以殺死斜紋夜蛾Spodoptera litura和綠豆象Callosobruchus chinensis，杜豐玉[189]等發(fā)現(xiàn)來自白僵菌的另一種菌株Beauveria felinaEN-135 中的環(huán)肽iso-isariin D 具有殺蟲活性。周立剛課題組[190]綜述了635 種真菌環(huán)二肽(也稱2,5-二酮哌嗪類)，并根據(jù)其生物合成起源和結構特征把這些環(huán)二肽分為6 類：色氨酸-脯氨酸、色氨酸-色氨酸、色氨酸-Xaa (Xaa 表示為未指定的氨基酸)、脯氨酸-Xaa、非色氨酸-非脯氨酸和硫代類似物，并分別介紹了其結構和生物活性，其中部分化合物對谷實夜蛾Helicoverpa zea有較好活性。此外報道了縮羧酸環(huán)肽 (cyclic depsipeptides，CDPs)如環(huán)狀三肽、環(huán)狀四肽、環(huán)狀五肽等的相關研究進展，并介紹了其殺蟲 (如斜紋夜蛾Spodoptera litura、綠豆象Callosobruchus chinensis等) 活性的相關探索[191]。

一些源于細菌的多肽也具有良好的殺蟲活性，例如， Mohamed 等[192]發(fā)現(xiàn)長枝木霉菌株Trichoderma longibrachiatumRIFAI 的2 種線性肽longibrachin A-I 和longibrachinA-II-b 可以殺死紅頭麗蠅Calliphora vomitoria。來自鏈霉菌屬Streptomyces laindensisH008 的多肽 SLP1 具有殺死菜縊管蚜Lipaphis erysimi的活性[193]。Moreira等[194]發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌中提取到的表面活性素家族的2 種環(huán)肽pumilacidin 和pumilacidin C 對埃及伊蚊Aedes aegypti有良好的活性。最近，Vestaron 公司以蘇云金芽孢桿菌庫斯塔克亞種 (Bt kurstaki strain) EVB-113-19 株系為活性成分開發(fā)上市的Bt 生物殺蟲劑Leprotec?，在美國50 個州均獲得了登記。該產品為液態(tài)劑型，可有效防治多種大田或溫室作物的鱗翅目害蟲，其與Spear?-Lep 聯(lián)合使用效果更理想。

5 天然殺蟲肽的應用開發(fā)

天然殺蟲肽在實際應用中存在一些局陷性：1) 天然殺蟲肽的穩(wěn)定性差，易被昆蟲體內的一些酶降解，也會受到外界環(huán)境條件(如溫度、光照、濕度)的影響。2) 一些天然殺蟲肽的生物活性較弱，或具有一定的毒性。3) 部分殺蟲肽生產成本較高，影響市場競爭力。因此，將天然殺蟲活性肽開發(fā)為殺蟲劑需要綜合考慮其田間穩(wěn)定性、生物利用度、施用方法、安全性、生產成本等多方面因素，如基于其合成成本及穩(wěn)定性差等問題，可以從生產合成 (化學合成、生物合成) 及性能優(yōu)化(模擬肽技術的結構優(yōu)化、劑型優(yōu)化、遞送系統(tǒng)優(yōu)化) 等方面進行改良，基于天然殺蟲肽的安全性，需要評估其對人類和其他脊椎動物、以及其它非靶標生物 (如傳粉媒介昆蟲和目標害蟲的天敵) 的安全性等。

5.1 生產合成

天然殺蟲活性肽的生產合成以化學合成以及生物合成途徑為主。

5.1.1 化學合成 多肽化學合成主要通過氨基酸縮合反應來實現(xiàn)，其可以分為固相合成和液相合成，目前多以固相合成來制備殺蟲活性肽。1963年，Merrifield 首次提出了固相合成多肽方法，并因此獲得1984 年的諾貝爾化學獎[195]。研究最多的環(huán)肽kalata B1，目前已使用SPSS 方法有效合成[196]。此外，具有殺蟲活性的昆蟲神經肽類似物等均使用SPSS 的方法進行合成。值得注意的是，使用SPPS 方法合成的肽不宜超過50 個氨基酸殘基，若肽鏈過長會導致低產率和低純度[197]。

5.1.2 生物合成 多肽的生物合成方法主要包括發(fā)酵法和基因工程法。Narayani 等[196]介紹了利用微生物系統(tǒng) (如大腸桿菌系統(tǒng)、酵母菌系統(tǒng)) 以及基于植物系統(tǒng) (植物本身、植物細胞與組織培養(yǎng)物) 合成環(huán)肽的生物技術。Rivera-de-Torre 等[18]報道了動物毒素的異源表達、合成及純化的多種方法。已經商品化的Spear?殺蟲劑是經乳酸克魯維酵母發(fā)酵生產，其成本可以與市場現(xiàn)有殺蟲劑相媲美[3]。因此使用合成生物學或微生物發(fā)酵的方法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的多肽固相合成方法來制備多肽殺蟲劑，是值得深入研究的方向。生物合成方法原料雖然具備來源廣泛和成本低等優(yōu)點，但也存在一些技術不成熟，存在不易分離、產率低等問題[197]，目前仍處于發(fā)展階段。

5.2 性能優(yōu)化

目前主要通過模擬肽技術或基因工程技術的結構優(yōu)化、劑型加工技術、遞送系統(tǒng)優(yōu)化等措施來改善天然殺蟲活性多肽的穩(wěn)定性和提高其生物利用度等。

5.2.1 天然殺蟲活性多肽的結構優(yōu)化 對殺蟲活性多肽進行化學修飾或改性可以提高其生物活性和藥效穩(wěn)定性，如天然昆蟲神經肽易受溫度、pH 等因素的影響。因此，國內外諸多團隊 (如Nachman 團隊、楊新玲團隊、董守良團隊等) 通過對天然昆蟲神經肽進行化學結構的修飾改造，從而得到穩(wěn)定性與活性都顯著提高的模擬肽化合物[77-87]。此外，通過基因工程技術對天然多肽進行修飾也可以獲得更高活性和穩(wěn)定性的多肽，如美國韋斯塔隆公司(Vestaron Corporation)采用基因工程技術將甘氨酸-絲氨酸二肽的核苷酸密碼子添加至天然蜘蛛毒肽ω/κ-HXTX-Hv1a 的基因序列，最終發(fā)現(xiàn)了兼具化學殺蟲劑的有效性和生物制品的低風險性的多肽殺蟲劑GS-ω/κ-HXTX-Hv1a (商品名Spear?)，有望為農業(yè)和公共衛(wèi)生領域害蟲防控提供一種持續(xù)有效的綠色新工具[198]。

5.2.2 劑型優(yōu)化 將天然活性肽設計成不同劑型，可以提高藥劑的使用效果和使用價值,并達到提高穩(wěn)定性、延緩抗性、降低毒性、減少環(huán)境污染、降低成本等效果。通過改進劑型 (如增添具有分散、潤濕和穩(wěn)定等作用的功能性助劑) 的方法促進多肽透過害蟲表皮進入體內與靶標位點結合，增強藥效穩(wěn)定性 (如抗光解、耐雨水沖刷等性能)[198]。

5.2.3 遞送系統(tǒng)優(yōu)化 藥物遞送系統(tǒng) (Drug Delivery System，DDS) 可以將適量的藥物遞送到正確的位置，從而增加藥物的利用效率，提高療效，減少毒副作用，降低成本。Nakasu 等[199]將殺蟲活性肽融合到植物凝集素或病毒外套蛋白中，殺蟲肽的利用率和殺蟲活性得到提高。Herzig 等[200]使用轉基因昆蟲病原體 (例如桿狀病毒，蘇云金芽孢桿菌或綠僵菌) 來輸送殺蟲毒素，其在感染昆蟲的同時可以表達殺蟲毒素，從而顯示出協(xié)同殺蟲作用。因此，今后可以利用生物融合、昆蟲病原體等方法改善天然殺蟲活性肽的活性。此外，可以開發(fā)與其它作用機制的生物農藥或化學農藥的復配，通過不同作用機制的活性成分協(xié)同發(fā)揮增效作用、擴大殺蟲譜和延緩害蟲抗藥性。

5.3 安全性評價

殺蟲劑的開發(fā)、生產及使用的整個過程中都需要進行安全性評價，包括其使用情況、理化性質、環(huán)境行為特征以及對非靶標生物的毒性，其中對非靶標生物的毒性是安全性評價的重要指標，殺蟲多肽也不例外。動物毒液是由多肽、蛋白質等多種物質組合而成的混合物，這些毒液具有一定的毒性，但并不一定意味著它們會對人類產生影響[18]。殺蟲活性多肽是從毒液分離出的一種或幾種化合物，安全評價研究發(fā)現(xiàn)這些殺蟲肽對蜂、鳥、魚、蠶等非靶標生物是安全的[20-21,33,159,180]。另一方面，天然殺蟲肽由氨基酸縮合而成且其半衰期較短，能夠在環(huán)境中快速降解為氨基酸而不會達到對非靶標生物產生風險，例如，源于蜘蛛毒液的商品化Spear?殺蟲劑的急性毒性試驗結果表明，其在最高施用劑量下對哺乳動物、環(huán)境生物 (蜜蜂、家蠶) 及水生生物無顯著影響，高劑量(896.7 g/hm2) 未觀察到對植物出苗和營養(yǎng)活力的毒害作用[188]。此外，Grover 等[158]發(fā)現(xiàn)具有殺蟲活性的植物環(huán)肽 (如cycloviolacin O1、kalata B1、kalata B2、kalata B7 等) 具有低溶血毒性和低細胞毒性。

6 總結及展望

隨著世界人口的日益增長，耕地面積的急劇減少，全球氣候的惡化，提高單位面積農作物產量是保障糧食安全的重要策略。農藥的使用可以大幅度減少因病、蟲、草害所造成的損失，保障了農作物安全，在農業(yè)生產中做出了巨大貢獻。但由于人們對傳統(tǒng)農藥的不合理使用以及其自身固有的一些缺陷，導致環(huán)境污染、害蟲抗藥性的產生以及影響非靶標生物等一系列問題，阻礙了農業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。多種來源于動物、植物或微生物的多肽物質具有開發(fā)為生物殺蟲劑的潛力，其具有高效低毒、在環(huán)境中降解為氨基酸、對非靶標生物安全等優(yōu)點，是極具應用前景的綠色防控手段。針對殺蟲活性肽合成成本和穩(wěn)定性問題，深化天然殺蟲活性肽的生產合成、提高天然殺蟲多肽的生物活性、創(chuàng)制新農藥等方面的創(chuàng)新性研究顯得尤為重要。

尋求農藥減量、發(fā)展高效低毒環(huán)保的生物農藥已是全球趨勢。殺蟲活性多肽作為一種高效低毒、無殘留、且對人畜安全的一類生物農藥，有益于保護生態(tài)平衡、保證農業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。隨著分子生物學、生物化學、合成生物學以及基因工程等技術的飛速發(fā)展，將會極大地推進天然活性肽的產業(yè)化發(fā)展。相信在未來的可持續(xù)農業(yè)生產中，殺蟲活性多肽一定會成為防治害蟲的重要手段之一，在植物保護中發(fā)揮重要作用。

謹以此文慶賀中國農業(yè)大學農藥學學科成立70 周年。

Dedicated to the 70th Anniversary of Pesticide Science in China Agricultural University.

作者簡介：

葉德興，男，碩士研究生。2021年6 月在山東農業(yè)大學制藥工程(農藥方向) 專業(yè)獲工學學士學位。2021 年9 月至今在中國農業(yè)大學理學院農藥學專業(yè)攻讀碩士學位，主要從事多肽類農藥的創(chuàng)制及其作用機制的研究。

楊新玲，教授，博士生導師，綠色農藥分子設計與發(fā)現(xiàn)團隊負責人。1995 年于北京農業(yè)大學農藥學專業(yè)獲得理學博士學位。1995年至今在中國農業(yè)大學從事教學科研工作，研究領域為新農藥分子設計與合成、化學生物學，主要研究方向包括靶標導向的新型昆蟲生長調節(jié)劑的創(chuàng)制、以昆蟲源或植物源活性物質為模型的新型害蟲行為控制劑研究等，先后主持或參加國家自然科學基金、國家科技支撐計劃、973 計劃、農業(yè)部公益行業(yè)項目、國家重點研發(fā)計劃等課題10 余項。曾獲IUPAC 農藥化學‘農藥科學特殊貢獻獎’，現(xiàn)任北京農藥學會副理事長兼秘書長，中國農藥工業(yè)協(xié)會知識產權專業(yè)委員會副主任委員，中國化工學會農藥專業(yè)委員會委員，中國化學會農業(yè)化學專業(yè)委員會委員，中國生化制藥工業(yè)協(xié)會多肽分會專家委員會委員等。擔任Pest Management Science等期刊編委，現(xiàn)任《農藥學學報》常務編委。