張志麗 郭彩霞

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管疾病診療中心，北京100176)

頭頸部惡性腫瘤是耳鼻喉頭頸部手術(shù)中常見(jiàn)的癌癥，在中國(guó),數(shù)據(jù)[1-2]顯示頭頸部惡性腫瘤在所有惡性腫瘤發(fā)病率中排名第九位，在男性中排名第六位，是所有腫瘤中第六大死因。全球每年有90多萬(wàn)頭頸部惡性腫瘤新發(fā)病例和37萬(wàn)死亡病例[3]。根治性切除術(shù)是頭頸部惡性腫瘤患者的首選治療方式，但術(shù)后的血栓并發(fā)癥，尤其是急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)需引起重視，這種高風(fēng)險(xiǎn)疾病的觸發(fā)大部分歸因于腫瘤本身或治療方式。然而，患者的年齡、體力狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)和潛在合并癥也是導(dǎo)致血栓形成的不良因素。

肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞的最常見(jiàn)類(lèi)型，而其最常見(jiàn)的栓子來(lái)源為下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)[4-5]。APE形成的主要機(jī)制是肺動(dòng)脈或其分支被來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓突然阻塞，其特征在于肺循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的功能障礙[6]。目前已有學(xué)說(shuō)提出了多種生物學(xué)機(jī)制，并集中于惡性細(xì)胞誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)，包括：促凝血蛋白的表達(dá)，促凝血微粒的釋放，誘導(dǎo)促凝血?jiǎng)┭仔约?xì)胞因子的分泌，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血小板和白細(xì)胞激活后的血栓前狀態(tài)。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)癌癥類(lèi)型、位置、分期、組織學(xué)分級(jí)和分類(lèi)而有所不同[7-8]。此外，與癌癥管理相關(guān)的因素，如手術(shù)、化學(xué)藥物治療、放射治療、激素治療以及長(zhǎng)期臥床和留置靜脈導(dǎo)管等，進(jìn)一步增加了靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，靜脈血栓栓塞是繼惡性疾病本身之后的癌癥患者死亡的第二大原因[9-10]。有報(bào)道[11]顯示，耳鼻咽喉科住院患者發(fā)生肺栓塞的比例為0.1%～1.5%，其中頭頸部惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)最高，被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞癥的高危人群。

本研究旨在探討頭頸部惡性腫瘤術(shù)后肺栓塞并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為減少術(shù)后肺栓塞并發(fā)癥提供臨床證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2020年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院頭頸外科因頭頸部惡性腫瘤住院行全身麻醉(以下簡(jiǎn)稱(chēng)全麻)手術(shù)治療的患者，共有14例術(shù)后發(fā)生肺栓塞，作為病例組。按照年齡(±3歲)、性別及疾病與病例組每例患者匹配的方式選擇42例同期因頭頸部惡性腫瘤入院行全麻手術(shù)且術(shù)后未發(fā)生肺栓塞的患者作為對(duì)照組。病例組中男性12例，女性2例，年齡44～82歲，平均年齡(64.5±10.38)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為(24.82±3.31)kg/m2，對(duì)照組性別比例同病例組，平均年齡(64.48±9.46)歲，BMI為(23.98±2.96)kg/m2，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究排除了無(wú)法獲得完整醫(yī)療記錄或者在手術(shù)前患有深靜脈血栓形成或APE的患者。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過(guò)與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息，免除倫理審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

APE患者術(shù)后住院期間出現(xiàn)氧飽和度下降、呼吸困難、心悸、紫紺、胸痛等臨床表現(xiàn)時(shí)，急診予以行肺動(dòng)脈電子計(jì)算機(jī)斷層掃描造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)檢查，證實(shí)為肺栓塞，本研究中病例組14例APE患者均行CTPA檢查，明確診斷為急性肺栓塞。

1.3 研究方法

收集入選患者的病例資料如性別、年齡、BMI、高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)等基礎(chǔ)疾病史、術(shù)前肝腎功能等生物化學(xué)指標(biāo)、術(shù)前是否應(yīng)用低分子肝素、手術(shù)時(shí)間、圍術(shù)期入量、術(shù)后Caprini評(píng)分等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

病例組中合并高血壓者8例(57.1%)，對(duì)照組合并高血壓者11例(26.2%)，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在合并糖尿病、冠心病、既往腦梗死、吸煙史及基礎(chǔ)生物化學(xué)指標(biāo)方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1，2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

病例組患者中喉癌9例(64.3%)，上頜竇癌、鼻竇癌、舌根癌、扁桃體癌各1例(分別占7.1%)，對(duì)照組疾病占比同病例組。兩組患者均行全麻手術(shù)治療，肺栓塞發(fā)生時(shí)間為術(shù)后1～20 d(中位值2.5 d)，8例患者經(jīng)多普勒超聲證實(shí)合并下肢深靜脈血栓。根據(jù)2018年肺栓塞指南[5]對(duì)14例患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，其中4例為低危，10例為中低危，無(wú)中高危及高?；颊?，給予抗凝治療后均好轉(zhuǎn)出院，無(wú)死亡案例。

2.2 圍術(shù)期情況分析

病例組患者平均手術(shù)時(shí)間為(378.43±193.92)min，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(274.24±136.49)min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。兩組患者在術(shù)前應(yīng)用低分子肝素、圍術(shù)期血壓、圍術(shù)期入量及術(shù)后Caprini評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表3。

2.3 條件Logistic回歸分析

在上述兩組比較中發(fā)現(xiàn)，合并高血壓者和手術(shù)時(shí)間是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，以合并高血壓及手術(shù)時(shí)間為自變量進(jìn)行條件Logistic回歸分析，提示合并高血壓、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)為頭頸惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表4。

表2 兩組患者生物化學(xué)指標(biāo)結(jié)果比較

表3 兩組患者圍術(shù)期情況

表4 頭頸腫瘤術(shù)后發(fā)生肺栓塞的Logistic回歸分析

3 討論

急性肺栓塞為惡性腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在頭頸部腫瘤患者術(shù)后發(fā)生肺栓塞雖不常見(jiàn)，但嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)住院時(shí)間且增加治療費(fèi)用。因此，了解頭頸部腫瘤術(shù)后合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素對(duì)其預(yù)防和診治有重要的臨床意義。

任何可以導(dǎo)致靜脈血液瘀滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素(Virchow 三要素)均為PTE的危險(xiǎn)因素[12]。本研究結(jié)果顯示，合并高血壓病的頭頸部腫瘤患者術(shù)后發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高血壓病史患者的4.398倍，這與既往研究[13-14]結(jié)果相似。原因可能為高血壓病患者全身血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血栓栓塞事件[15-16]。同時(shí)本研究還顯示，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)者與手術(shù)時(shí)間較短者相比，前者發(fā)生肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著高于后者，這與既往研究[17]結(jié)果相似。分析其原因可能在于手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)者，失血及液體蒸發(fā)多，易造成血容量減少、血液黏稠度增高，術(shù)后活動(dòng)受限，進(jìn)而極易產(chǎn)生靜脈血栓，血栓脫落發(fā)生肺栓塞。

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，發(fā)生機(jī)制可能與腫瘤相關(guān)半胱氨酸蛋白酶、組織因子相關(guān)微粒和惡性腫瘤黏蛋白過(guò)度表達(dá)促發(fā)凝血的發(fā)生，導(dǎo)致了血栓和局部缺氧的形成相關(guān)[18-19]。本研究中14例合并肺栓塞的患者中，9例為喉癌，吸煙者占比64.3%，可能存在基礎(chǔ)肺功能受損，氣管切開(kāi)術(shù)后呼吸模式改變，胸腔負(fù)壓較低，使靜脈血液回流速度減慢，增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。

高齡、肥胖、紅細(xì)胞輸注以及吸煙等為靜脈血栓栓塞癥常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[20-22]。本研究中，病例組平均年齡(64.5±10.38)歲，對(duì)照組與病例組年齡匹配，年齡因素未納入回歸分析。兩組患者平均BMI及吸煙比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果不同，推測(cè)原因可能與樣本量小、高齡患者行手術(shù)治療者少，惡性腫瘤患者常見(jiàn)體質(zhì)量下降等消耗癥狀有關(guān)。Caprini 評(píng)分是一種靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素評(píng)估工具，使用40種術(shù)前危險(xiǎn)因素來(lái)估計(jì)患者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，在美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American college of Chest Physicians, ACCP)指南[23]中推薦作為對(duì)患者進(jìn)行分層的一種手段。有研究[24]顯示，Caprini評(píng)分能預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，兩組患者術(shù)后即刻行Caprini評(píng)分，無(wú)低危組患者，兩組高?；颊哒急炔町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圍術(shù)期入量、術(shù)前低分子肝素應(yīng)用比例，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍有待后續(xù)大樣本進(jìn)一步研究論證。此外，頭頸部手術(shù)有許多特殊特征可能會(huì)增加APE風(fēng)險(xiǎn)，如手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，頸部靜脈可能因頸部解剖而受傷，頸部包扎或氣管切開(kāi)術(shù)可能會(huì)增加固定時(shí)間，目前較為常見(jiàn)的有效干預(yù)措施是預(yù)防性應(yīng)用抗血栓治療，但由于出血性并發(fā)癥多發(fā)的緣故，圍手術(shù)期應(yīng)用有限。目前關(guān)于頭頸部惡性腫瘤根治術(shù)后發(fā)生 APE的圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素的報(bào)道仍然很少，特別是與圍手術(shù)期麻醉管理相關(guān)的危險(xiǎn)因素。因此，如果能夠識(shí)別出這些危險(xiǎn)因素，就可以積極調(diào)整圍手術(shù)期麻醉管理策略，以降低此類(lèi)患者術(shù)后APE的發(fā)生率。

APE為外科術(shù)后罕見(jiàn)并發(fā)癥之一，但最近的多項(xiàng)研究[25-26]顯示，在耳鼻喉科患者中，深靜脈血栓形成或APE的發(fā)生率與普通外科相似，高達(dá)1.5%～13%。本研究入選本院頭頸外科22個(gè)月內(nèi)因頭頸腫瘤行全麻手術(shù)后發(fā)生肺栓塞的14例患者，APE的發(fā)生率為0.50%(14/2 818)，雖然這種并發(fā)癥的發(fā)生率很低，但后果很?chē)?yán)重，因?yàn)樗麄兛赡軐?dǎo)致APE患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增加，機(jī)體功能障礙甚至死亡。此外，由于頭頸部腫瘤并發(fā)肺栓塞的發(fā)病率較低，在臨床中很容易被麻醉師和外科醫(yī)生忽視。本中心研究顯示，合并高血壓病、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)高度重視并密切監(jiān)測(cè)肺栓塞的危險(xiǎn)因素，以便及早干預(yù)改善預(yù)后、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究有一些局限性。首先，本研究是單中心、回顧性的設(shè)計(jì)，并且所納入的APE患者數(shù)量相對(duì)較少，腫瘤分期、術(shù)后下地時(shí)間、中心靜脈置管等危險(xiǎn)因素未涉及，明顯限制了對(duì)真實(shí)結(jié)果的解釋。因此，存在召回或選擇偏差的可能性，例如不準(zhǔn)確的預(yù)后隨訪情況記錄等。其次，未發(fā)現(xiàn)亞臨床APE患者，僅通過(guò)影像學(xué)檢查有癥狀的患者。因此，本研究可能低估了真實(shí)的APE發(fā)病率。此外，本研究沒(méi)有調(diào)整其他混雜因素，如手術(shù)時(shí)間、吸煙史或手術(shù)混雜因素，因?yàn)檎{(diào)整后將會(huì)導(dǎo)致剩余病例數(shù)更少，無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)分析。本研究初步分析了頭頸部腫瘤急性肺栓塞的危險(xiǎn)因素，但仍需要進(jìn)一步探究造成這種現(xiàn)象的原因并闡明其機(jī)制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明張志麗：提出研究思路、設(shè)計(jì)研究方案、進(jìn)行數(shù)據(jù)采集及分析、撰寫(xiě)論文；郭彩霞：總體把關(guān)、審定論文。