陳耿明（揭陽市人民醫(yī)院皮膚性病科，廣東 揭陽 522000）

銀屑病是一種慢性紅斑鱗屑性皮膚疾病，大部分患者易復(fù)發(fā)，屬于難治愈的中重度型。目前，免疫學(xué)功能異常被認(rèn)為是銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞能夠激活以白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）為主的促炎因子活性，引起炎癥反應(yīng)，這對(duì)銀屑病的病理過程有重要指導(dǎo)作用［1］。因此臨床治療常采用IL-17A抑制劑等生物制劑。司庫奇尤單抗是一種新型IL-17A抑制劑，于2019年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，目前還沒在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)對(duì)司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病能否達(dá)到臨床指南的標(biāo)準(zhǔn)及安全性還有待考證。司庫奇尤單抗作為目前全球唯一一個(gè)全人源IL-17A抑制劑，可特異性結(jié)合任何來源的IL-17A，抑制炎癥，緩解銀屑病癥狀，且不影響其他正常細(xì)胞工作［2］。本研究通過對(duì)司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病的療效進(jìn)一步分析，意在為提高銀屑病的治療效率提供更多數(shù)據(jù)參考。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院皮膚科2019年1月至2021年10月收治的中重度斑塊型銀屑病患者40例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各20例。對(duì)照組中男12例、女8例；年齡18～64（41.59±6.78）歲；病程6個(gè)月～5年，平均（2.39±1.07）年；銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）16～25（28.64±6.71）分。觀察組中男13例、女7例；年齡18～63（41.10±6.42）歲；病程6個(gè)月～6年，平均（2.51±1.43）年；PASI評(píng)分15～27（28.18±6.97）分。兩組患者性別、年齡、病程、PASI評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)銀屑病診療指南(2018簡(jiǎn)版)》［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）屬于中重度銀屑病，斑塊型銀屑??；（3）皮損面積≥體表面積3%；（4）確診為銀屑病后病程≥6個(gè)月；（5）年齡≥18歲；（6）適用生物制劑治療；（7）精神認(rèn)知正常，可正常溝通，遵醫(yī)囑堅(jiān)持治療；（8）無既往應(yīng)用IL-17A抑制劑治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿包型、紅皮病型、點(diǎn)滴型銀屑??；（2）因藥物引起的銀屑病；（3）有免疫系統(tǒng)疾病；（4）存在感染性疾病；（5）有病毒性肝炎、肺結(jié)核、艾滋病等疾病或既往疾病史；（6）血小板功能異常；（7）心肝腎功能異常。

1.3 方法 對(duì)照組應(yīng)用復(fù)方卡泊三醇軟膏（LEO Laboratories Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160070）治療，取少量本品涂于患處皮膚，起初給藥為2次/d，之后根據(jù)癥狀緩解可適當(dāng)調(diào)為1次/d。觀察組應(yīng)用司庫奇尤單抗（Novartis Pharma Stein AG，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190023）治療，4周內(nèi)每周一次皮下注射初始給藥，劑量為300 mg（體重低于60 kg給藥劑量為150 mg），分兩針給藥，4周后每4周給藥一次。兩組患者持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）臨床療效。（2）銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）。PASI=［0.1×頭部（a+b+c）×面積］+［0.2×上肢（a+b+c）×面積］+［0.3×軀干（a+b+c）×面積］+［0.4×下肢（a+b+c）×面積］。a、b、c分別表示紅斑、浸潤(rùn)、鱗屑。評(píng)分為0～72分，分?jǐn)?shù)越高說明皮損更嚴(yán)重。評(píng)估時(shí)間為治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后。（3）血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。抽取患者治療前、治療3個(gè)月后靜脈血4 ml，2 500～3 000r/min離心處理10 min，分離血清，凍存待檢。應(yīng)用貝克曼IAMMGE采用ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）、白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）水平。應(yīng)用日本Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（NLR）。借助流式細(xì)胞儀采用間接免疫熒光法檢測(cè)患者輔助性T淋巴細(xì)胞Th17表達(dá)情況。（4）不良反應(yīng)。記錄患者治療期間不良反應(yīng)，包括上呼吸道感染、口腔皰疹、口腔念珠菌病、流涕、腹瀉等。（5）生活質(zhì)量。采用皮膚病生活質(zhì)量量表（DLQI）評(píng)估，量表包含不適癥狀、主觀感受、穿著服裝等10個(gè)題目，采用0～3級(jí)評(píng)分法，總分30分，分?jǐn)?shù)越低說明生活質(zhì)量越好。評(píng)估時(shí)間為治療前、治療3個(gè)月后。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)銀屑病診療指南(2018簡(jiǎn)版)》結(jié)合銀屑病臨床癥狀評(píng)估，原斑塊區(qū)皮損消失，無新增斑塊，3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)，判定為基本緩解；疾病嚴(yán)重程度轉(zhuǎn)為輕度（皮損面積＜體表面積3%），基本不影響生活，判定為大部分緩解；疾病嚴(yán)重程度由重度（皮損面積＞體表面積10%）轉(zhuǎn)為中度（皮損面積占體表3%～10%），或中度皮損降至輕度臨界值，影響生活，判定為部分緩解；皮損面積無改善或加重，判定為無效。有效緩解率=（基本緩解+大部分緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為95.00%，與對(duì)照組的85.00%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后PASI評(píng)分比較 治療前，兩組PASI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1個(gè)月、3個(gè)月后，兩組PASI評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PASI評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后PASI評(píng)分比較（±s，分）

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2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組IL-17、IL-17A、IL-23水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-17、IL-17A、IL-23水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s，pg/ml）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s，pg/ml）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后NLR、Th17、DLQI評(píng)分比較 治療前，兩組NLR值、Th17表達(dá)、DLQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NLR值、Th17表達(dá)、DLQI評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后NLR、Th17、DLQI評(píng)分比較（±s）

表4 兩組治療前后NLR、Th17、DLQI評(píng)分比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組出現(xiàn)1例上呼吸道感染，不良反應(yīng)反生率為5.00%；對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

研究認(rèn)為，銀屑病是以IL-23/Th17軸為核心，以IL-17A為關(guān)鍵促炎因子，經(jīng)歷固定性免疫與適應(yīng)性免疫共同作用的結(jié)果［4］。IL-17可由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，也可通過IL-23非依賴途徑產(chǎn)生，如中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞分泌，參與固有免疫和適應(yīng)性免疫［5］。IL-17A是IL-17家族的其中一個(gè)配體，其能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化與增殖，導(dǎo)致皮膚屏障破壞，作用途徑是通過與具有相同受體的IL-17F組成異二聚體，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白及MAPK、NF-κB信號(hào)通路，并上調(diào)趨化因子，作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)大量炎性因子生成，從而引起炎癥反應(yīng)［6］。同時(shí)，IL-23可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化為Th17，并促使Th17活化產(chǎn)生過量的IL-17，進(jìn)一步促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞激活，形成表皮增生，參與炎癥反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng) 銀屑病斑塊的發(fā)展［7］。由此可見，抑制IL-17的生物制劑在銀屑病的治療中療效確切。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率比較，無明顯差異（P＞0.05），觀察組治療1個(gè)月、3個(gè)月后PASI評(píng)分均比對(duì)照組低（P＜0.05），提示應(yīng)用司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病后，患者斑塊面積明顯縮小甚至消失，療效理想。劉鴻偉等［8］研究顯示，36例中重度斑塊狀銀屑病患者應(yīng)用司庫奇尤單抗治療12周后，有8例患者皮損嚴(yán)重程度消退達(dá)到100%，26例患者皮損嚴(yán)重程度消退達(dá)90%以上；何江曼等［9］研究表明，司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病起效迅速，療效顯著，這也與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-17、IL-17A、IL-23、Th17水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），分析原因可能與在于司庫奇尤單抗能夠特異性結(jié)合IL-17A，并中和IL-17A的生物活性，阻止與IL-17受體結(jié)合，從而抑制其下游通路，改善免疫炎性反應(yīng)，避免炎癥對(duì)皮膚屏障的破壞［10］。

中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬、黏附和殺菌的作用，屬于機(jī)體對(duì)炎癥免疫的第一道防線，淋巴細(xì)胞又是參與機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，NLR值結(jié)合了中性粒細(xì)胞對(duì)非特異性炎癥的活化因素和淋巴細(xì)胞調(diào)控炎癥的統(tǒng)領(lǐng)作用，具有更好的穩(wěn)定性。孫杰等［11］研究指出，中重度斑塊型銀屑病患者存在NLR值異常升高，NLR值降低與PASI值下降有關(guān)，司庫奇尤單抗治療本病對(duì)降低NLR值與PASI值有效。因此研究將NLR值作為銀屑病病情程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組NLR值均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示司庫奇尤單抗改善患者炎癥反應(yīng)的效果更顯著，這也與尚智偉等［12］研究結(jié)果近似。不過，由于司庫奇尤單抗是國(guó)內(nèi)近幾年新上市的藥物，對(duì)于該藥治療銀屑病的安全性還未得到長(zhǎng)期、大量的研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證，但也未有關(guān)于司庫奇尤單抗嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，僅有的對(duì)照文獻(xiàn)均顯示不良反應(yīng)較輕，本研究也僅出現(xiàn)1例上呼吸道感染，說明該藥的安全性較高。觀察組DLQI評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)司庫奇尤單抗能夠有效控制銀屑病癥狀，改善患者皮膚病生活質(zhì)量。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病療效可觀，能夠基本控制臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較低。