黃華 丁飛 許雪梅 金燕樑

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科（上海 200127）

兒童復(fù)雜性區(qū)域疼痛（complex regional pain syndrome,CRPS）過(guò)去被認(rèn)為是反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥、灼性神經(jīng)痛或反射性神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)不良，是一種被放大的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)疼痛綜合征[1]。因?yàn)榛純涸噲D避免疼痛，而將肢體長(zhǎng)期固定于某一部位，最終導(dǎo)致功能殘疾。因疾病嚴(yán)重干擾患兒的運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和生活，對(duì)患兒家庭也造成影響。

Matles[2]于1971 年率先報(bào)道了兒童的相關(guān)發(fā)病。至此，兒童CRPS 得到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。以“complex regional pain syndrome” “children” “pain”為檢索詞檢索PubMed，共搜索到相關(guān)文獻(xiàn)144 篇，其中綜述40篇，臨床研究43篇，病例報(bào)道61篇。文獻(xiàn)大多集中于單個(gè)或小樣本病例報(bào)道、臨床回顧性研究、小樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及有關(guān)治療或發(fā)病機(jī)制探索的綜述。以“復(fù)雜性區(qū)域疼痛”“兒童”作為關(guān)鍵詞，搜索維普、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年10月，未檢索到相關(guān)中文文獻(xiàn)。本文報(bào)告上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心確診的1例CRPS 患兒的臨床特點(diǎn)和治療結(jié)果，以期了解兒童CRPS 的概況、診斷、治療等，為提高兒科醫(yī)師對(duì)CRPS的認(rèn)識(shí)和管理提供參考。

1 臨床資料

患兒，男性，9.9歲，漢族。因右下腹疼痛1個(gè)月，加重1天伴肢體疼痛收入院?；純喝朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下腹疼痛，陣發(fā)性發(fā)作，夜間明顯，疼痛時(shí)影響活動(dòng)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予腹部B超、CT、腸鏡、膠囊胃鏡及髖關(guān)節(jié)MRI 等檢查，均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。予抗感染、止痛、抑酸等處理無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前1天患兒腹部疼痛加重，疼痛蔓延至四肢關(guān)節(jié)和肌肉，難以行走，影響睡眠，遂至我院急診擬“關(guān)節(jié)痛待查”收入院。

入院體檢：痛苦面容，哀嚎。全腹平軟，臍周輕壓痛,無(wú)反跳痛，無(wú)肌衛(wèi)，麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛（-），Murphy征（-）。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)4 字征可疑陽(yáng)性。四肢觸痛明顯，各外周關(guān)節(jié)均有觸痛，皮溫?zé)o增高，無(wú)關(guān)節(jié)腫脹。四肢肌力檢查不配合，不能站立和行走。入院后患兒腹痛癥狀消失。肢體疼痛呈陣發(fā)性發(fā)作，發(fā)作時(shí)患兒面容痛苦，肢體不能觸碰，強(qiáng)直狀，外觀呈爪形（圖1），皮膚濕冷，指甲發(fā)紺。發(fā)作間期肢體仍然呈爪形，不能觸碰。

圖1 患兒疼痛發(fā)作時(shí)四肢表現(xiàn)

入院后輔助檢查：血CRP＜1.0 mg/L，WBC 7.54×109/L,N 0.69,HB 117 g/L,PLT 203×109/L；血沉14 mm/h；血鉛及微量元素?zé)o異常；HLA-B27(-)，抗核抗體(-)，DIC指標(biāo)(-)；骨穿檢查無(wú)異常。酶法測(cè)定α-Gal A 活性無(wú)異常；基因檢測(cè)Nav 1.7-1.9亞型（-）。骨盆MRI 平掃+增強(qiáng)示左豎脊肌脈管性病變？腦電圖及視頻腦電圖均陰性。腹部B 超示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，脾臟回聲欠均勻。胸、腹部CT 均陰性。頭顱MRI示兩側(cè)額顳腦溝稍深，第三腦室稍大。

入院后予布洛芬30 mg/（kg·d），q 8 h 口服，疼痛無(wú)緩解。完善血常規(guī)、血炎癥指標(biāo)、微量元素、自身抗體、法布里?。‵abry ?。┫嚓P(guān)酶測(cè)定、Na+通道相關(guān)基因檢測(cè)、腦電圖、頭顱MRI、骨盆MRI 平掃加增強(qiáng)、腹部B 超、腹部CT 等檢查，均無(wú)異常。排除了感染、腫瘤、結(jié)締組織病等因素，考慮CRPS 可能。給予每日心理疏導(dǎo)及康復(fù)訓(xùn)練，舍曲林25 mg，qd口服。用藥2天后，患兒疼痛明顯緩解；5天后每日疼痛發(fā)作僅1次，單次半小時(shí)左右自行緩解。因家長(zhǎng)不接受CRPS 診斷，自行停用藥物后僅1天，患兒再次出現(xiàn)疼痛加重，恢復(fù)舍曲林原劑量口服，疼痛緩解效果較首次使用明顯下降。更換為加巴噴丁400 mg，qd口服，患兒出現(xiàn)流涎和口腔周圍疼痛，不愿吞咽。換用鹽酸西氟汀20 mg，qd口服，使用3天后肢體疼痛發(fā)作頻率減少。繼續(xù)觀察2天后患兒帶藥出院。出院2周電話隨訪，患兒已無(wú)肢體疼痛，能夠正常參加體育運(yùn)動(dòng)?；純翰∏榘l(fā)展時(shí)間軸見(jiàn)圖2。

圖2 患兒病情發(fā)展及診治情況時(shí)間軸

2 討論

CRPS 是一種以痛覺(jué)過(guò)敏和異位疼痛為特征的慢性疼痛疾病，通常累及四肢。目前兒童的確切發(fā)病率不詳[3]。美國(guó)奧姆斯特德縣一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，CRPSⅠ型在普通人群中的發(fā)病率估計(jì)為每年5.5/10萬(wàn)，CRPSⅡ型的發(fā)病率為每年0.82/10萬(wàn)，患病率為每年4.2/10 萬(wàn)；20 歲以下兒童和青少年CRPSⅠ型發(fā)病率估計(jì)為每年1.58/10萬(wàn)[4]。荷蘭一項(xiàng)跨度10 年的研究發(fā)現(xiàn)，CRPS 的人群發(fā)病率是每年26.2/10萬(wàn)，是美國(guó)奧姆斯特德縣研究結(jié)果的4倍；20歲以下兒童和青少年CRPS發(fā)病率為每年5.2/10萬(wàn)[5]。Abu-Arafeh等[6]基于全蘇格蘭診斷為CRPS的兒童前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，5～15 歲兒童和青少年CRPS的發(fā)病率估計(jì)為1.16/10萬(wàn)，其中73%為女性患兒，平均年齡11.9歲。

兒童CRPS 的相對(duì)罕見(jiàn)與其診斷具有挑戰(zhàn)性有關(guān)，罹患CRPS 的患兒歷經(jīng)數(shù)月甚或初次發(fā)病后幾年才獲得診斷并非少見(jiàn)。本病例為國(guó)內(nèi)首次關(guān)于兒童CRPS的報(bào)道。由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足，患兒在1個(gè)多月的診療過(guò)程中，歷經(jīng)各種檢查，但疼痛癥狀沒(méi)有緩解。由于缺乏實(shí)驗(yàn)室、放射學(xué)、自主神經(jīng)、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)或熱成像研究等輔助檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)可以證實(shí)或排除兒童CRPS，對(duì)于兒童CRPS的診斷，目前參考成人2007 年Harden 等[7]制定的布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)，旨在減少臨床的診斷歧義（表1）。

表1 CRPS診斷的布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于成人患者有近100%的靈敏度和70%～80%的特異度，但是這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)尚未在兒童患者中得到正式驗(yàn)證[8]。因此兒童CRPS的診斷仍然需要在了解詳細(xì)病史的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的體格檢查和認(rèn)真的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，并且排除其他導(dǎo)致疼痛的因素。而在解釋使用布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)定義的兒童隊(duì)列研究相關(guān)結(jié)果時(shí)，同樣需要審慎。因?yàn)檠芯咳巳罕举|(zhì)上是不明確的。盡管如此，在缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)的情況下，必須繼續(xù)推進(jìn)兒童CRPS 的研究，以利于更好地去了解以及治療這種會(huì)導(dǎo)致兒童嚴(yán)重疼痛和致殘的疾病[9]。

兒童CRPS分為CRPSⅠ型和CRPSⅡ型兩種亞型。CRPSⅠ型以前稱為反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，常繼發(fā)于無(wú)確切神經(jīng)損害的其他組織損傷，如骨折和心肌梗死等；CRPSⅡ型兒童中非常罕見(jiàn)，以前稱為灼性神經(jīng)痛，繼發(fā)于明確的周圍神經(jīng)損害[3]。臨床最常見(jiàn)的是CRPS Ⅰ型，表現(xiàn)為無(wú)論是否有明確誘因下的肢體疼痛。疼痛往往伴發(fā)由非傷害性刺激導(dǎo)致的疼痛（痛覺(jué)異?；蛲从X(jué)過(guò)敏），并同時(shí)伴有一種或多種自主神經(jīng)功能障礙癥狀。本例患兒發(fā)病前無(wú)明確的手術(shù)和外傷史，以難以解釋的陣發(fā)性腹痛起病，出現(xiàn)肢體疼痛，肢端強(qiáng)直，皮溫下降、濕冷和指甲發(fā)紺等表現(xiàn)；體檢無(wú)關(guān)節(jié)、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)異常體征；輔助檢查中頭顱MRI、視頻腦電圖等無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，因此歸類于CRPSⅠ型。

有關(guān)兒童CRPS的研究較少，盡管成人CRPS的研究已經(jīng)超過(guò)20 年，但CRPS 確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍尚不明確。目前認(rèn)為CRPS 是一種組織對(duì)損傷的異常反應(yīng)，以及外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性程度增加的疾病，同時(shí)伴有炎癥性改變和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失常，遺傳和心理因素也發(fā)揮了一定作用[10]。

國(guó)外研究認(rèn)為，兒童CRPS的發(fā)病機(jī)制可能與成人不盡相同。兒童CRPS常常是輕微創(chuàng)傷引發(fā)后續(xù)疼痛的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。遺傳因素、微循環(huán)改變和外傷（如扭傷、骨折和外科手術(shù)）都會(huì)導(dǎo)致疼痛癥狀，焦慮、精神因素的軀體化、家庭和學(xué)校問(wèn)題也可能起作用[12]。

與損傷不成比例的疼痛或沒(méi)有創(chuàng)傷史的嚴(yán)重、不能解釋的疼痛是CRPS的特征[13]。CRPS患者存在更多的軀體變化和感官敏感度異常。偏頭痛和腹痛也是常見(jiàn)的與肢體相關(guān)癥狀[14]。兒童CRPS 的臨床表現(xiàn)和成人亦有差異。有關(guān)兒童病例系列研究發(fā)現(xiàn)，不同于成人CPRS，兒童CRPS 更容易發(fā)生于女性，女性占發(fā)病人群的90%；平均發(fā)病年齡11～12 歲，發(fā)病范圍5～16歲；下肢受累的比例遠(yuǎn)高于上肢達(dá)到病例的80%～90%，足部為甚。在高達(dá)81%的病例中，疼痛側(cè)肢體溫度下降。除此之外，還有客觀的體征如疼痛和發(fā)紺[11,15]。與成人每年1.8%的復(fù)發(fā)率相比，約30%～50%的兒童患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)[16]。

兒童CRPS 的治療與成人基本相似，更注重的是物理治療、行為治療和心理治療，而非藥物和介入治療[17]。診斷延遲和不恰當(dāng)?shù)闹委煏?huì)導(dǎo)致病程延長(zhǎng)、疾病改善不充分和后遺癥的發(fā)生。雖然迄今CRPS的治療由于缺乏循證依據(jù)，仍基于臨床經(jīng)驗(yàn)[18]，但是大多數(shù)人認(rèn)為早期干預(yù)可以獲得更高的治療成功率和更短的療程。兒童CRPS 的治療目標(biāo)是緩解疼痛和恢復(fù)功能，以期改善生活質(zhì)量。多學(xué)科聯(lián)合治療被認(rèn)為是CRPS 的理想方法。2012 年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)發(fā)表了一份有關(guān)評(píng)估和管理兒童慢性疼痛的意見(jiàn)書。意見(jiàn)書建議對(duì)兒童慢性疼痛運(yùn)用跨學(xué)科治療的方法，包含認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy,CBT）、物理治療（physical therapy,PT）和職業(yè)治療（occupational therapy,OT）[19]。職業(yè)治療師注重脫敏；疼痛心理學(xué)家關(guān)注情緒、焦慮和不正常的家庭關(guān)系，為這些患者提供認(rèn)知行為治療；疼痛管理專家，如麻醉師和理療師，如果有必要，給予藥物和介入治療[20]。

對(duì)于CRPS 之類的神經(jīng)性疼痛，亦有文獻(xiàn)提供相關(guān)依據(jù)證實(shí)藥物治療的有效性。兒童最常用的治療神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛藥包括三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林和去甲替林，以及加巴噴替類加巴噴丁和普瑞巴林[21]。一項(xiàng)在兒童中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了阿米替林和加巴噴丁在兒童CRPS 中的治療作用發(fā)現(xiàn)，阿米替林和加巴噴丁可以顯著降低疼痛強(qiáng)度評(píng)分并改善睡眠。兩種藥物在減輕疼痛或改善睡眠障礙方面沒(méi)有顯著差異[22]。在本例患兒的治療中，除了社工、康復(fù)科醫(yī)師參與外，還先后采用了舍曲林、加巴噴丁和鹽酸西氟汀治療，發(fā)現(xiàn)舍曲林和鹽酸西氟汀可以明顯改善患兒的臨床癥狀。

與成人患者相比，兒童CRPS有著更好的預(yù)后。許多患兒在幾個(gè)月后會(huì)自行緩解。而結(jié)合PT和CBT的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療方法，可以使大多數(shù)患兒病情獲得改善。當(dāng)然，復(fù)發(fā)也很常見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)CRPSⅠ型患兒最終癥狀會(huì)獲得緩解，而不會(huì)發(fā)展到永久性萎縮或關(guān)節(jié)攣縮[11]。但是，Wong 等[23]在近期一項(xiàng)目標(biāo)人群為兒童或青少年時(shí)期接受過(guò)CRPS治療的年輕患者的小樣本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，少部分患者確實(shí)在成年時(shí)沒(méi)有任何癥狀，但生活質(zhì)量評(píng)分低于普通美國(guó)人群。這也就意味著，需要更大的前瞻性、縱向研究去了解兒童CRPS 的發(fā)展軌跡，并開展更多的研究以開發(fā)更好的治療模式。

本研究提示，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患兒有難以解釋的嚴(yán)重疼痛、肢體水腫和皮膚顏色及溫度改變等情況時(shí)，需要考慮CRPS的診斷。兒童CRPS作為一種臨床少見(jiàn)的復(fù)雜性疼痛綜合征，早期診斷、早期治療對(duì)緩解疼痛、恢復(fù)機(jī)體功能至關(guān)重要。由于目前普遍存在對(duì)于兒童CRPS的認(rèn)識(shí)不足，造成臨床診斷延遲，檢查可能過(guò)度，因此能夠認(rèn)識(shí)CRPS，了解其臨床表現(xiàn)，并且熟悉規(guī)范化的管理很重要。

知情同意：本病例資料使用前已經(jīng)獲得家長(zhǎng)和患兒的書面知情同意。