桂明珠 劉英麗 丁阿鳳 謝曉恬

1.上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院兒科（上海 201908）；2.上海市第九人民醫(yī)院北院兒科（上海 201900）；3.上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院檢驗科（上海 201908）；4.上海市同濟醫(yī)院兒科（上海 200065）

目前新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）仍在全球持續(xù)流行，病毒株的不斷變異導(dǎo)致其傳播速度、致病力和臨床表現(xiàn)等多方面發(fā)生顯著變化[1-2]。近期流行的Omicron與既往的Delta等毒株相比，雖然重癥和病死率下降，但傳染性顯著增強，尤其是兒童也已成為易感人群[3-5]。由于既往新冠病毒感染流行中較少兒童病例，而Omicron為近期流行的新變異株，因此對兒童Omicron感染的相關(guān)研究和經(jīng)驗報道有限[6]，因此有必要及時開展相關(guān)流行病學(xué)與臨床研究，以不斷提高對于兒童Omicron 變異株感染的認識和防治效果。曾于2020 年報道新冠病毒家庭聚集性感染及其兒童病例特征[7]，上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院和上海市九院北院分別作為上海北部地區(qū)指定的兩家區(qū)級和市級定點醫(yī)院于近期收治了兒童Omicron感染患者94例。本研究分析總結(jié)患兒年齡和疫苗接種等因素與Omicron感染的臨床特征和嚴重程度等的相關(guān)性，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在新冠病毒感染流行高峰期間，上海市北部地區(qū)兩家定點醫(yī)院（寶山區(qū)羅店醫(yī)院和第九人民醫(yī)院北院）隔離病房，于2022 年4 月16 日至5 月25 日期間共收治0～14 歲新冠病毒感染患兒94 例。病例納入標準：所有患兒具有明確流行病學(xué)史和鼻咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測陽性，診斷及臨床分型參照《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(第三版)》[8]及《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[9]中的診斷標準。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準（批號：2022-LD012）。

1.2 研究方法

1.2.1 核酸檢測 自入院起每日采集患兒鼻咽與口咽拭子標本，作SARS-CoV-2核酸（ORF1ab基因與N基因）檢測。

1.2.2 輔助檢查 患兒入院當天進行血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、血氧飽和度以及床邊X線或移動CT檢查，必要時復(fù)查。

1.2.3 資料收集 記錄患兒一般臨床資料，包括年齡、性別、疫苗接種史、基礎(chǔ)疾病史、臨床癥狀及體征、發(fā)熱持續(xù)時間和住院天數(shù)、藥物治療（抗生素和中藥湯劑等）和療效等。同時收集入院后實驗室檢查結(jié)果，包括血紅蛋白（HB）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）、淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、乳酸脫氫酶（LDH）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等，以及影像學(xué)、ORF 1 ab 基因與N 基因CT值等。

1.2.4 病例分組 患兒分為疫苗接種組與未接種組，分析比較兩組在臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病情嚴重程度與核酸陽性表達等方面的差異。另外參照《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(第三版)》[8]和《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[9]診斷標準患兒分為無癥狀、輕型、普通型及重型4型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，對樣本數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

94例患兒SARS-CoV-2核酸檢測均陽性。男51例（54.3%），女43例（45.7%）；年齡9天～14歲（平均4.5±3.3 歲），新生兒1 例（1.1%，無癥狀），～1歲14例（14.9%），～3歲31例（33.0%），～6歲22例（23.4%），～14歲26例（27.6%）。疫苗接種組33例，未接種組61例。患兒均有已感染新冠病毒家屬密切接觸史。10 例有基礎(chǔ)疾病，分別為過敏性哮喘6 例、原發(fā)性癲癇（口服丙戊酸鈉）1例、自閉癥1例和先天性巨結(jié)腸術(shù)后康復(fù)1 例，另1 例橫紋肌肉瘤患兒（4歲）放化療及手術(shù)后5天感染Omicron，在專科醫(yī)院住院治療21天后核酸轉(zhuǎn)陰，12天后復(fù)陽，核酸Ct值32～34，為無癥狀型。

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果

臨床表現(xiàn)以發(fā)熱和呼吸道癥狀為主。發(fā)熱57例(60.6%)，持續(xù)1～7 天（平均2.63±1.14 天），體溫37.5～41.6 ℃（平均38.9±0.8 ℃）。未接種疫苗組發(fā)熱人數(shù)顯著高于疫苗接種組（χ2=7.068，P=0.008，表1）。其他臨床表現(xiàn)包括咳嗽46 例（48.9%），鼻塞流涕16 例（17.0%），嘔吐腹瀉6 例（6.4%），皮疹3例（3.2%），鼻衄1例（1.1%）。年長兒未見嗅覺和味覺異?；驕p退等主訴。

表1 疫苗接種組和未接種組臨床特征和分型比較

不同嚴重程度感染者的外周血像比較，22 例肺炎（普通型+重型）ALC 均值（2.66×109/L）顯著低于輕型和無癥狀等輕癥病例（4.18×109/L，t=5.486，P=0.024），而HB、WBC、ANC和PLT及CRP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。1例輕型患兒出現(xiàn)AST伴尿酸輕度增高，1例普通型總膽紅素、間接膽紅素及總膽汁酸伴肌酸激酶（CK）輕度升高，1例重癥肺炎DD 明顯升高伴LDH 輕度升高，余未見明顯生化檢測異?；蚍瓮馀K器損傷依據(jù)。

表2 不同型別患兒外周血像比較

22例肺炎患兒（23.4%）均有肺部影像學(xué)表現(xiàn)，其中21例普通型表現(xiàn)為輕重不等斑片狀或薄絮狀模糊影，僅1 例合并肺炎支原體感染的重癥患兒進展為明顯肺實變，但無胸腔積液或肺不張等表現(xiàn)。

核酸檢測顯示，ORF1ab基因Ct值18.61～34.15（平均25.97±4.55），N 基因Ct值12.55～33.28（平均22.77±5.62）。陽性持續(xù)時間5～20天（平均11.56±3.79天）。雖然疫苗接種與未接種組兩組間核酸陽性持續(xù)天數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是疫苗接種組ORF1ab基因與N基因的Ct值均顯著高于疫苗未接種組（P＜0.05，表3）。

表3 疫苗接種組與未接種組核酸檢測結(jié)果比較

2.3 臨床分型與影響因素

2.3.1 診斷分型與年齡相關(guān)性 94 例患兒中無癥狀17 例（18.1%）、輕型55 例（58.5%）、普通型21 例（22.3%），重型1 例（1.1%）。1 例重型患兒為重癥肺炎合并肺炎支原體感染，表現(xiàn)為持續(xù)高熱、低氧血癥、肺實變和凝血功能異常（DD 明顯升高，DDI 8.08 mg/L）?！? 歲患兒中肺炎病例占比（15/46，32.6%）顯著高于＞3歲者（7/48，14.6%），χ2=4.257，P=0.039。

2.3.2 疫苗接種與臨床分型 46 例≤3 歲患兒中無一例接種過新冠疫苗；48 例＞3 歲患兒中33例（68.8%）曾接種新冠病毒滅活疫苗，其中30 例（90.9%）接種2 劑、3 例接種1 劑，24 例為北京生物制品研究所產(chǎn)品、9 例為科興生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。各臨床分型的疫苗接種率分別為，無癥狀者64.7%（11/17例）、輕型34.6%（19/55例）、普通型肺炎14.3%（3/21 例），1 例重癥肺炎患兒（3 歲）未接種疫苗。疫苗接種組中的輕癥（無癥狀與輕型）占90.9%，明顯高于疫苗未接種組68.9%（χ2=4.646，P=0.013）。全組住院天數(shù)3～18天（平均8.51±3.79天），疫苗接種組住院天數(shù)較未接種組顯著縮短（t=2.302，P=0.026），見表1。

2.4 治療與療效

所有患兒均予中西醫(yī)結(jié)合療法。肺炎病例根據(jù)兒童下呼吸道感染常規(guī)，經(jīng)驗性選擇抗生素（頭孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類），聯(lián)合辯證中藥湯劑治療（荊銀解毒劑、麻杏石甘湯和玉屏風(fēng)散合六君子湯等加減），輕癥者以清熱解毒的中成藥為主（小兒豉翹清熱顆粒、小兒柴桂退熱顆粒、雙黃連口服液等），以及對癥處理。所有患兒均痊愈，平均住院天數(shù)8.5 天（3～18 天），其中21 例普通型肺炎平均住院12 天。1 例重型患兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和氧療，加用抗凝藥物和糖皮質(zhì)激素等綜合治療后，病情得以迅速控制，于住院第14 天痊愈出院。10 例有基礎(chǔ)疾病者均未影響Omicron 感染治療，未見癲癇或哮喘等基礎(chǔ)疾病發(fā)作，1 例橫紋肌肉瘤術(shù)后復(fù)陽（無癥狀型）患兒，住院4 天復(fù)查核酸連續(xù)陰轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)接受抗腫瘤序貫治療。所有患兒均未使用Paxlovid治療。

3 討論

本次Omicron流行與既往Delta等病毒株比較，傳染性極強，以無癥狀和輕癥病例為主，尤其是兒童病例顯著增多[10]。本研究顯示，兒童對Omicron普遍易感，在短短40天內(nèi)收治了94例，遠超SARSCoV-2 流行初期我院零星兒童病例[7]。所有患兒均為封控人群，并存在與已感染家庭成員的密切接觸史。各年齡段均可發(fā)病，發(fā)病年齡9 天～14 歲，其中新生兒和＜1 歲嬰兒15 例（16.0%）。文獻報道，由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟，故1 歲以內(nèi)嬰兒的危重癥發(fā)生率可能會更高[11]。但本研究1歲以內(nèi)嬰兒均未出現(xiàn)重癥，推測可能得益于本地區(qū)的核酸篩查，密接人員得到早期診斷和及時治療，避免其進展為重癥。

本研究患兒大部分為輕型或無癥狀（76.6%），略低于成人輕癥感染率（81%）[12]。ANC 和CRP 等指標均處于正常范圍，提示以單純病毒感染為主。既往資料顯示，SARS-CoV-2 感染可導(dǎo)致外周血ALC 顯著降低，并與疾病嚴重程度相關(guān)[13]，本研究與之相似，肺炎組ALC均值顯著低于無癥狀或輕型病例。兒童感染Omicron總體癥狀輕微，預(yù)后良好。以發(fā)熱和咳嗽等呼吸道癥狀為主，較少消化道癥狀，尤其是未見成人病例常見的味覺和嗅覺下降或異常。本組病例均治愈，平均住院1 周左右。1 例重癥可能與合并支原體感染有關(guān)，經(jīng)綜合治療后也順利痊愈，也未見全球曾經(jīng)報道SARS-CoV-2 感染相關(guān)兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)[14]。本研究顯示，患兒基礎(chǔ)疾病對Omicron 感染病情的影響有限。有研究報道SARS-CoV-2通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（ACE2）受體結(jié)合，在人類呼吸道細胞中多倍復(fù)制。同時，ACE2在消化系統(tǒng)如食管、回腸和結(jié)腸上皮細胞中同樣呈現(xiàn)高表達[15]。兒童感染后病情相對較輕可能與ACE2受體的功能表達低下或相對較弱有關(guān)，病毒侵入途徑受限，避免了兒童感染后重癥發(fā)生的可能。

本研究顯示，疫苗接種組與未接種組比較，無癥狀與輕型占比顯著增高，發(fā)熱人數(shù)明顯減少，平均住院天數(shù)明顯縮短，核酸檢測ORF 1 ab 與N 基因Ct值均高于未接種者（P均＜0.05）。接種疫苗后機體產(chǎn)生的保護性中和抗體不僅可減少重癥率，同時縮短住院天數(shù)，減少感染后的病毒載量。報道顯示，國產(chǎn)滅活疫苗對預(yù)防中度SARS-CoV-2的保護率為70.2%，對預(yù)防重癥SARS-CoV-2 的保護率則達到100%。盡管新冠病毒變異株不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有的疫苗對變異株依然具有很好地預(yù)防作用。疫苗接種形成免疫屏障，兒童和青少年預(yù)防接種對防治新冠病毒感染是必不可少的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)新冠病毒疫苗的安全性、有效性和可及性，通過疫苗接種實現(xiàn)群體免疫，是保護兒童的最佳策略，因此疫苗在兒童中推廣非常必要。

本研究中兒童SARS-CoV-2感染治療以中西醫(yī)結(jié)合治療為主。對于肺炎患兒，給予以扶正固本和健脾清肺為主的中藥湯劑經(jīng)典處方加減辨證施治，同時根據(jù)兒童下呼吸道感染常規(guī)[16]，經(jīng)驗性選擇抗生素（頭孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類）聯(lián)合治療，全組平均住院8.5 天。對于重癥患兒在中西醫(yī)結(jié)合及積極抗繼發(fā)感染的基礎(chǔ)上，實施有效氧療，酌情加用抗凝藥物和短程糖皮質(zhì)激素，以及時控制病情進展。由于存在年齡限制（Paxlovid ≥12 歲可用），本組僅1 例重癥，常規(guī)療法救治顯效，故未用到Paxlovid等特效藥物[17]。

雖然，兒童Omicron感染總體病情較輕，但仍可有少數(shù)重癥病例，需要嚴格按相關(guān)診療指南，開展有效綜合治療。相關(guān)經(jīng)驗有待不斷總結(jié)積累和探索提高。