劉少志,魏鵬東,殷錦錦（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院,廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510150）

我國(guó)是世界上老年人口最多的國(guó)家，占到全球老年人口的1/5，到2026年預(yù)計(jì)將達(dá)到3.04億[1]。老年人?；加卸喾N慢性疾病，在我國(guó)大約有42%的老年人同時(shí)患有兩種及以上疾病，以高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、慢性呼吸系統(tǒng)疾病組合最為常見(jiàn)，截止至2020年，我國(guó)30%的老年人為糖尿病患者，約有7813萬(wàn)人[2]。此類(lèi)人群常多病共存，需服用多種藥物。

多藥聯(lián)合治療時(shí)藥物-藥物的相互作用以及藥物-疾病相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，使得共病的老年人對(duì)藥物的耐受程度及安全性明顯下降[3]，特別是對(duì)于服用降糖藥物的患者來(lái)說(shuō)，若發(fā)生導(dǎo)致低血糖的藥物相互作用，可能發(fā)生致命性的結(jié)果。目前的研究資料對(duì)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道較多，而對(duì)疾病的治療藥物進(jìn)行系統(tǒng)性調(diào)查的研究資料較少。本研究首次借助國(guó)際兩大主流數(shù)據(jù)庫(kù)Lexicomp及Micromedex[4]，檢索糖尿病治療藥物的相互作用，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，旨在為降糖藥物臨床合理使用提供有力支撐，以規(guī)范糖尿病患者用藥。

1 資料與方法

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》所涉及的全部降糖藥物，共計(jì)8大類(lèi)29種藥物。分別在Lexicomp和Micromedex兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)上述降糖治療藥物的藥物相互作用信息進(jìn)行篩選和分析，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物相互作用的嚴(yán)重程度均采用了分級(jí)評(píng)價(jià)方式，具體見(jiàn)表1。

表1 Lexicomp和Micromedex對(duì)潛在藥物-藥物相互作用的分級(jí)

兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)所納入的文獻(xiàn)不同，因此，所產(chǎn)生藥物相互作用的藥物也不完全相同。在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢(xún)完每種藥物相互作用后，將兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)同一等級(jí)的資料進(jìn)行合并；當(dāng)同一個(gè)藥物在不同數(shù)據(jù)庫(kù)中分級(jí)不同時(shí)，以相互作用更為嚴(yán)重的等級(jí)對(duì)其進(jìn)行歸納；當(dāng)一個(gè)藥物只能在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)其中一個(gè)找到時(shí)，即納入能找到該藥資料數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1降糖治療藥物的相互作用統(tǒng)計(jì) 29種降糖藥物在Lexicomp提示存在795對(duì)DDI，在Micromedex中為620對(duì)，其中X級(jí)/禁忌的分別為27對(duì)和37對(duì)，D級(jí)/嚴(yán)重的分別為98對(duì)和237對(duì)。具體情況見(jiàn)表2。

表2 降糖治療藥物DDI統(tǒng)計(jì)

2.2需特別關(guān)注與降糖藥物聯(lián)用的藥物統(tǒng)計(jì) 與各類(lèi)降糖藥物的相互作用中，X級(jí)/禁忌藥物相互作用較少，主要發(fā)生在磺脲類(lèi)降糖藥、瑞格列奈、GLP-1受體激動(dòng)劑、二甲雙胍、沙格列汀這些藥物中。但D級(jí)/嚴(yán)重即存在需要改進(jìn)治療方案的相互作用的藥物種類(lèi)較多。具體見(jiàn)表3。

表3 需特別關(guān)注與降糖藥物聯(lián)用的藥物統(tǒng)計(jì)

2.3各類(lèi)降糖藥物藥物DDI的基本情況統(tǒng)計(jì) 從統(tǒng)計(jì)資料可以看出，磺脲類(lèi)藥物的藥物相互作用最多，而α-糖苷酶抑制劑的藥物相互作用較少。具體見(jiàn)圖1。

圖1 各類(lèi)降糖藥物藥物DDI的基本情況統(tǒng)計(jì)

3 討論

3.1X級(jí)/禁忌藥物相互作用情況分析 因考慮到相互作用后果的5個(gè)等級(jí)中，前兩個(gè)等級(jí)所造成的藥物相互作用后果較為嚴(yán)重，因此綜合了兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果列出了前兩個(gè)等級(jí)的藥物，其中X級(jí)/禁忌一項(xiàng)列出了所有藥物，D級(jí)/禁忌列出了常見(jiàn)藥物，以提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)藥物相互作用的關(guān)注程度。

3.1.1SU 除外格列喹酮，其他SU應(yīng)避免與氨基乙酰丙酸、美卡拉明、米格列奈合用，前者可以增強(qiáng)氨基乙酰丙酸的光敏作用，兩者合用應(yīng)間隔24小時(shí)[5]；磺脲類(lèi)藥物會(huì)增加美卡拉明的毒性[6]；與米格列奈同時(shí)使用，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[7]。其中格列齊特還應(yīng)避免與波生坦合用，前者會(huì)加重波生坦的肝毒性并會(huì)降低該藥的血藥濃度[8]。

3.1.2Met 因納入文獻(xiàn)資料不同，二甲雙胍的X級(jí)/禁忌藥物相互作用在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中所列出的藥不同，Lexicomp只將酒精列為X級(jí)，因酒精可增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Micromedex將所有含碘造影劑列為禁忌同時(shí)使用。針對(duì)這個(gè)沖突點(diǎn)，在實(shí)際應(yīng)用中可以進(jìn)一步參考臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)，《2021中國(guó)糖尿病腎臟病防治指南》推薦，碘對(duì)比劑會(huì)影響二甲雙胍經(jīng)腎臟排泄，因CKD G3a期及以下患者在使用對(duì)比劑及全身麻醉前需暫停二甲雙胍，完成后48h復(fù)查腎功能無(wú)惡化再啟用[10]。

3.1.3沙格列汀、瑞格列奈 沙格列汀和瑞格列奈都不能與非西硝唑、夫西地酸聯(lián)用，因都經(jīng)CYP3A4代謝，非西硝唑與夫西地酸能增加沙格列汀的血藥濃度[11-12]。瑞格列奈主要經(jīng) CYP2C8和CYP3A4進(jìn)行代謝，而氯吡格雷的代謝產(chǎn)物能顯著抑制CYP2C8，致使瑞格列奈的血藥濃度能升高3.9-5.1倍，這種影響會(huì)極大地增加瑞格列奈嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)該避免合用[1]。瑞格列奈通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制肝臟攝取和通過(guò)CYP3A4抑制其肝臟代謝，這兩個(gè)過(guò)程都被環(huán)孢素抑制，這種影響會(huì)增加瑞格列奈的血清濃度，因此對(duì)于服用環(huán)孢素的患者，瑞格列奈的每日最大劑量限制為不超過(guò)6mg[13,1]。阿扎那韋和吉非羅齊抑制CYP2C8介導(dǎo)的瑞格列奈代謝，吉非羅齊同時(shí)抑制OATP1B1介導(dǎo)的瑞格列奈轉(zhuǎn)運(yùn)，都可導(dǎo)致瑞格列奈血藥濃度升高，應(yīng)避免同時(shí)服用[14-15]。

3.1.4GLP-1RA 同類(lèi)藥物應(yīng)避免同時(shí)用藥，這是臨床用藥的基本常識(shí)。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)艾塞那肽、利司那肽以及度拉糖肽將與索馬魯肽、利拉魯肽聯(lián)合用藥，拉魯肽與GLP-1 RA聯(lián)合用藥的情況列為X級(jí)/禁忌，以避免加強(qiáng)GLP-1的效應(yīng)。

3.2D級(jí)/嚴(yán)重常見(jiàn)藥物相互作用情況分析 幾乎所有降糖藥與羥氯喹、氯喹、胰島素、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物合用都會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與氟喹諾酮類(lèi)會(huì)增加低血糖或高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素促泌劑SU、GLN、Met等口服降糖藥不應(yīng)與阿司匹林聯(lián)用，否則會(huì)增加嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)[16]。這是臨床用藥時(shí)最常忽略的藥物相互作用，因此，若必須聯(lián)合使用這些藥物時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者血糖。

3.2.1與具有心血管保護(hù)作用降糖藥物 SGLTi與GLP-1 RA是近年來(lái)推薦除了可降低血糖外，還能改善心血管死亡和主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)等的藥物[17-18]，在糖尿病合并心血管疾病的患者中應(yīng)用非常廣泛，因此對(duì)于該類(lèi)藥物的相互作用也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

GLP-1 RA應(yīng)避免與辛卡利特、氯茴苯酸合用，前者能影響膽囊的運(yùn)動(dòng)，影響膽囊功能的藥物會(huì)降低辛卡利特的治療效果[19]；GLP-1 RA可增強(qiáng)氯茴苯酸的降血糖作用導(dǎo)致低血糖。艾塞那肽和利司那肽還應(yīng)避免與避孕藥合用，激素避孕藥可能會(huì)降低兩藥抗糖尿病藥物的降血糖作用，同時(shí)激素能升高血糖，可能使艾塞那肽和利司那肽的降糖效果減弱，因此口服激素避孕藥應(yīng)在服用艾塞那肽前至少1小時(shí)給藥[20]。

SGLTi除了上述提及的共同相互作用，卡格列凈還應(yīng)避免與苯巴比妥、苯妥英鈉、以及利福平等藥物合用，因后者可降低前者的血藥濃度[21]。

3.2.2降糖藥物之間 降糖藥物之間較易導(dǎo)致D級(jí)/嚴(yán)重藥物相互作用主要包括胰島素和胰島素促泌劑SU與其他降糖藥物合用易導(dǎo)致低血糖，這些藥物合用時(shí)應(yīng)更積極監(jiān)測(cè)血糖。

3.3結(jié)語(yǔ) 糖尿病是我國(guó)慢性疾病常見(jiàn)的病種類(lèi)型，血糖控制良好將極大地減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。良好的醫(yī)療條件是糖尿病治療過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而降糖藥物的種類(lèi)較多，熟悉藥物的相互作用是安全用藥的先決條件，本研究首次通過(guò)對(duì)Lexicomp和Micromedex兩大國(guó)際主流數(shù)據(jù)庫(kù)所納入的降糖藥物相互作用進(jìn)行檢索和分析，為臨床合理用藥提供了指引，具有實(shí)踐價(jià)值。