近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所南發(fā)俊課題組和謝岑課題組合作在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表文章“Discovery of Betulinic Acid Derivatives as Potent Intestinal Farnesoid X Receptor Antagonists to Ameliorate Nonalcoholic Steatohepatitis”，在發(fā)現(xiàn)靶向FXR治療非酒精性脂肪性肝炎候選藥物并開展作用機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是以肝臟脂質(zhì)累積、炎癥和纖維化為外在表現(xiàn)形式的，由多重風(fēng)險(xiǎn)因素、多種細(xì)胞類型和多種組織器官平行相互作用所致的臨床病理綜合征。NASH在全球呈現(xiàn)高發(fā)態(tài)勢，且目前尚無理想治療藥物。目前治療策略主要針對調(diào)節(jié)代謝和能量、調(diào)節(jié)免疫和炎癥以及抑制纖維化，但是遺憾的是大部分項(xiàng)目均以失敗告終或停留在早期開發(fā)階段。因此，發(fā)展新的治療策略和開發(fā)安全有效的藥物具有重要意義。

FXR和TGR5介導(dǎo)的膽汁酸信號通路在糖脂代謝異常、炎癥以及肝臟纖維化發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，因此是極有希望的抗NASH藥物賽道。南發(fā)俊研究團(tuán)隊(duì)一直致力于開發(fā)安全有效的靶向膽汁酸受體的小分子調(diào)節(jié)劑，基于白樺脂酸與膽汁酸結(jié)構(gòu)存在相似性，團(tuán)隊(duì)提出利用C3位羥基反轉(zhuǎn)用于模擬膽汁酸結(jié)構(gòu)的基本策略，成功發(fā)現(xiàn)高脂溶性TGR5激動(dòng)劑XYT528B（Acta.Pharmacol.Sin.2014,35:1463-1472）和體內(nèi)外活性及理化性質(zhì)顯著提升的白樺脂酸類TGR5激動(dòng)劑11d-Na（J.Med.Chem.2021，64:12181-12199），為深入了解該類天然產(chǎn)物優(yōu)勢骨架作為膽汁酸受體調(diào)節(jié)劑奠定了基礎(chǔ)。

同樣作為膽汁酸受體的FXR在代謝性疾病領(lǐng)域也備受關(guān)注，近年來關(guān)于不同組織FXR信號的激活/拮抗對代謝改善的研究為新型FXR信號通路調(diào)節(jié)劑的研究提供了新的思路。不同于以往關(guān)于肝臟FXR的研究，謝岑研究員發(fā)現(xiàn)腸道FXR可以跨器官調(diào)控肝臟糖異生和脂質(zhì)代謝，特異性敲除或拮抗腸道FXR信號可緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、糖尿病和脂肪肝（Nat.Commun.2015,6:10166;Diabetes 2017,66:613-626;Acta.Pharmacol.Sin.2022,43:1103-1119），故開發(fā)腸道選擇性FXR拮抗劑可能成為治療NASH等代謝性疾病的新策略。

研究團(tuán)隊(duì)受內(nèi)源性FXR拮抗劑Gly-MCA和GUDCA的啟發(fā)，沿用C3位羥基反轉(zhuǎn)基本策略，通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列活性優(yōu)異、高選擇性的FXR拮抗劑。其中，代表性化合物F6可選擇性靶向腸道，顯著緩解高脂高果糖高膽固醇飲食（GAN-diet）以及蛋氨酸和膽堿缺乏高脂飲食（HFMCD-diet）誘導(dǎo)的NASH表型，且HFMCD模型高劑量組（30mg/kg）的療效優(yōu)于臨床藥物奧貝膽酸（30mg/kg）。作用機(jī)制研究表明，F(xiàn)6可在拮抗腸道FXR的同時(shí)，反饋性激活肝臟FXR，進(jìn)而抑制肝臟NLRP3炎癥小體的活化，該化合物擬作為抗非酒精性脂肪性肝炎候選藥物進(jìn)行臨床前開發(fā)。

上海藥物所的張晨露博士和劉雅萌博士為本文共同第一作者，上海藥物所南發(fā)俊研究員和謝岑研究員為本文共同通訊作者。同時(shí)，該項(xiàng)工作前期還得到了上海藥物研究所謝欣研究員團(tuán)隊(duì)的大力支持。本工作獲得了國家自然科學(xué)基金、上海市科技重大專項(xiàng)以及上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”啟明星等項(xiàng)目的資助。