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        上海藥物所發(fā)現(xiàn)新型腸靶向FXR拮抗劑治療非酒精性脂肪性肝炎新策略

        2022-10-25 07:57:00中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
        首都食品與醫(yī)藥 2022年20期
        關(guān)鍵詞:性肝炎膽汁酸拮抗劑

        近日,中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所南發(fā)俊課題組和謝岑課題組合作在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表文章“Discovery of Betulinic Acid Derivatives as Potent Intestinal Farnesoid X Receptor Antagonists to Ameliorate Nonalcoholic Steatohepatitis”,在發(fā)現(xiàn)靶向FXR治療非酒精性脂肪性肝炎候選藥物并開(kāi)展作用機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。

        非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是以肝臟脂質(zhì)累積、炎癥和纖維化為外在表現(xiàn)形式的,由多重風(fēng)險(xiǎn)因素、多種細(xì)胞類(lèi)型和多種組織器官平行相互作用所致的臨床病理綜合征。NASH在全球呈現(xiàn)高發(fā)態(tài)勢(shì),且目前尚無(wú)理想治療藥物。目前治療策略主要針對(duì)調(diào)節(jié)代謝和能量、調(diào)節(jié)免疫和炎癥以及抑制纖維化,但是遺憾的是大部分項(xiàng)目均以失敗告終或停留在早期開(kāi)發(fā)階段。因此,發(fā)展新的治療策略和開(kāi)發(fā)安全有效的藥物具有重要意義。

        FXR和TGR5介導(dǎo)的膽汁酸信號(hào)通路在糖脂代謝異常、炎癥以及肝臟纖維化發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用,因此是極有希望的抗NASH藥物賽道。南發(fā)俊研究團(tuán)隊(duì)一直致力于開(kāi)發(fā)安全有效的靶向膽汁酸受體的小分子調(diào)節(jié)劑,基于白樺脂酸與膽汁酸結(jié)構(gòu)存在相似性,團(tuán)隊(duì)提出利用C3位羥基反轉(zhuǎn)用于模擬膽汁酸結(jié)構(gòu)的基本策略,成功發(fā)現(xiàn)高脂溶性TGR5激動(dòng)劑XYT528B(Acta.Pharmacol.Sin.2014,35:1463-1472)和體內(nèi)外活性及理化性質(zhì)顯著提升的白樺脂酸類(lèi)TGR5激動(dòng)劑11d-Na(J.Med.Chem.2021,64:12181-12199),為深入了解該類(lèi)天然產(chǎn)物優(yōu)勢(shì)骨架作為膽汁酸受體調(diào)節(jié)劑奠定了基礎(chǔ)。

        同樣作為膽汁酸受體的FXR在代謝性疾病領(lǐng)域也備受關(guān)注,近年來(lái)關(guān)于不同組織FXR信號(hào)的激活/拮抗對(duì)代謝改善的研究為新型FXR信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑的研究提供了新的思路。不同于以往關(guān)于肝臟FXR的研究,謝岑研究員發(fā)現(xiàn)腸道FXR可以跨器官調(diào)控肝臟糖異生和脂質(zhì)代謝,特異性敲除或拮抗腸道FXR信號(hào)可緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、糖尿病和脂肪肝(Nat.Commun.2015,6:10166;Diabetes 2017,66:613-626;Acta.Pharmacol.Sin.2022,43:1103-1119),故開(kāi)發(fā)腸道選擇性FXR拮抗劑可能成為治療NASH等代謝性疾病的新策略。

        研究團(tuán)隊(duì)受內(nèi)源性FXR拮抗劑Gly-MCA和GUDCA的啟發(fā),沿用C3位羥基反轉(zhuǎn)基本策略,通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究,獲得了一系列活性?xún)?yōu)異、高選擇性的FXR拮抗劑。其中,代表性化合物F6可選擇性靶向腸道,顯著緩解高脂高果糖高膽固醇飲食(GAN-diet)以及蛋氨酸和膽堿缺乏高脂飲食(HFMCD-diet)誘導(dǎo)的NASH表型,且HFMCD模型高劑量組(30mg/kg)的療效優(yōu)于臨床藥物奧貝膽酸(30mg/kg)。作用機(jī)制研究表明,F(xiàn)6可在拮抗腸道FXR的同時(shí),反饋性激活肝臟FXR,進(jìn)而抑制肝臟NLRP3炎癥小體的活化,該化合物擬作為抗非酒精性脂肪性肝炎候選藥物進(jìn)行臨床前開(kāi)發(fā)。

        上海藥物所的張晨露博士和劉雅萌博士為本文共同第一作者,上海藥物所南發(fā)俊研究員和謝岑研究員為本文共同通訊作者。同時(shí),該項(xiàng)工作前期還得到了上海藥物研究所謝欣研究員團(tuán)隊(duì)的大力支持。本工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科技重大專(zhuān)項(xiàng)以及上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”啟明星等項(xiàng)目的資助。

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