本刊記者：陳詞

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鄭素軍：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心副主任，主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導(dǎo)師。擅長肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的診治。

記者問：請(qǐng)您給我們講一下什么是遺傳代謝性肝病？

鄭素軍教授：遺傳代謝性肝?。↖MLD）是指基因缺陷導(dǎo)致的肝臟代謝異常的一大類疾病，主要表現(xiàn)為肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，常伴有其他臟器的損害。需要指出的是，由于肝臟是機(jī)體大多數(shù)物質(zhì)代謝的重要器官，許多遺傳代謝性疾病都會(huì)累及肝臟。

多數(shù)情況下，IMLD是單基因遺傳性疾病，通常是常染色體隱性遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳、X或Y染色體性連鎖遺傳等。

記者問：現(xiàn)在有沒有IMLD相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)？

鄭素軍教授：IMLD并不少，目前保守估計(jì)至少有500多種，其中已明確致病基因的至少有275種。我國尚缺乏大部分IMLD的全國流行病學(xué)調(diào)查資料。這些疾病雖然單一病種發(fā)病率低，但總體發(fā)病率高。個(gè)別疾病，如Gilbert綜合征，發(fā)病率高達(dá)3%-12%，并不罕見。

國內(nèi)單中心IMLD流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：解放軍第五醫(yī)學(xué)中心2011年－2017年住院兒童中IMLD占非病毒性肝病患兒的28.21% 。成人方面，北京佑安醫(yī)院1996-2020年住院的IMLD患者占因肝病住院患者的3.6%，2011年－2020年（362人 次）較2001年－2010年（75人次）因IMLD住院人次增加超過1倍，且疾病譜更加豐富。在 393 例住院的 IMLD 患者中，病種分析顯示肝豆?fàn)詈俗冃院拖忍煨愿吣懠t素血癥分別為223例（56.7%）和 136 例（34.6%），共占比為91 .3%。其他依次為血色病11例（2.8%）、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥8例（2.0%）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積共7例（1.8%）、糖原貯積癥4例（1.0%）、卟啉病、α 1－抗胰蛋白酶缺乏癥、溶酶體貯積癥、囊性纖維化等疾病各1例（1.0%）。

記者問：IMLD的分類？

鄭素軍教授：IMLD比較經(jīng)典的分類方法有如下兩種：按肝損傷類型可分為肝細(xì)胞損傷、高膽紅素血癥、膽汁淤積和門靜脈高壓等為主型。按照物質(zhì)代謝分為碳水化合物代謝障礙、氨基酸代謝障礙、膽汁酸代謝障礙、脂肪酸氧化障礙、尿素循環(huán)障礙、金屬代謝障礙等。

記者問：IMLD的臨床特點(diǎn)和診斷？

鄭素軍教授：IMLD起病隱匿，由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難。常見的臨床特征包括轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性黃疸、膽汁淤積、肝（脾）臟腫大、肝硬化、門靜脈高壓、肝功能衰竭等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。在排除病毒性肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等常見肝臟疾病，仍不能明確診斷的情況下，需警惕IMLD。

IMLD的診斷過程對(duì)臨床醫(yī)生提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)。臨床醫(yī)生應(yīng)熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標(biāo)、病理學(xué)、影像學(xué)、基因分子診斷等多學(xué)科知識(shí)并綜合應(yīng)用，必要時(shí)開展多學(xué)科會(huì)診，最終做出正確診斷。

記者問：IMLD的治療都包含哪些內(nèi)容？

鄭素軍教授：少數(shù)IMLD可以通過飲食控制、藥物、維生素療法、酶替代療法、有害物質(zhì)清除等方法進(jìn)行治療，往往需要長期甚至終身治療。例如，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咝枰拗骑嬍持秀~的攝入量，應(yīng)用D－青霉胺、鋅劑等藥物抗銅治療；糖原累積癥患者需要服用生玉米淀粉。但是多數(shù)病種無特效的治療方案，以對(duì)癥支持治療為主。肝移植也是治療方法之一，近年來應(yīng)用多米諾交叉輔助式肝移植，來治療兩種不同的代謝缺陷的肝臟疾病也獲得了成功。基因治療和干細(xì)胞治療為治愈IMLD帶來了希望，但多數(shù)仍處于臨床研究階段。

基因治療是通過導(dǎo)入正?；蚧蛘呔庉嬓迯?fù)缺陷基因，對(duì)基因異常所導(dǎo)致的疾病進(jìn)行治療。目前少數(shù)核酸藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床。Mipomersen是反義寡核苷酸（ASO）抑制劑，通過RNase H介導(dǎo)的mRNA降解下調(diào)靶基因的表達(dá)。2013年1月美國已批準(zhǔn)Mipomersen（Kynamro）作為孤兒藥上市，輔助治療純合子型家族性高膽固醇血癥（HoHF)。此外，核酸藥物遞送載體也是基因治療技術(shù)的基礎(chǔ)。核酸載體一般分為病毒性載體和非病毒性載體。肝臟靶向基因治療的臨床試驗(yàn)多應(yīng)用了腺相關(guān)病毒載體（AAV）載體，基于AAV基因治療IMLD的臨床試驗(yàn)也較多。干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能特性的細(xì)胞。干細(xì)胞療法是將基因健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，有望起到功能替代的作用。干細(xì)胞療法還可以與基因治療相結(jié)合，將目的基因轉(zhuǎn)入干細(xì)胞并使之長期穩(wěn)定表達(dá)。目前在國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)上登記的干細(xì)胞治療遺傳性疾病的臨床試驗(yàn)有400余種。成人常見的Criglernajjar綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃?、尼曼－皮克病、溶酶體貯積病、α1－抗胰蛋白酶缺乏癥等IMLD，均有相應(yīng)的干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)正在開展。期待這些臨床試驗(yàn)?zāi)軌颢@得成功，最終應(yīng)用于臨床治療。