本刊記者：陳詞

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郭津生：主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海市肝病研究所，研究生導(dǎo)師。上海市中西醫(yī)結(jié)合器官纖維化學(xué)組副主任委員，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)會(huì)員。1992年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)所屬）醫(yī)學(xué)系醫(yī)療專業(yè)，2000年獲消化內(nèi)科學(xué)博士學(xué)位。曾赴香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系及美國(guó)西奈山肝病研究中心進(jìn)行合作研究。至今在Hepatology，J Biol Chem，Semin Liv Dis，Curr Pharm Des，中華肝臟病雜志等國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著七十余篇，并參加“實(shí)用內(nèi)科學(xué)”、“循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐”、“肝臟病學(xué)”等近二十余部肝病相關(guān)專著的撰寫(xiě)。曾獲亞太肝病年會(huì)青年研究者獎(jiǎng)、中山醫(yī)院十大優(yōu)秀青年、復(fù)旦大學(xué)世紀(jì)之星等榮譽(yù)；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)等五項(xiàng)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目及面上項(xiàng)目、上海市浦江人才計(jì)劃等資助課題。

記者問(wèn)：乙肝低病毒血癥可導(dǎo)致疾病進(jìn)展？

郭津生教授：我國(guó)截至2006年國(guó)內(nèi)乙肝病毒患病率已降至7.18%，仍有約7.7～9.7千萬(wàn)人是慢性乙肝病毒感染者，其中至少2～3千萬(wàn)人有活動(dòng)性肝病，7百萬(wàn)人有發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)亟需治療。不治療的慢性乙肝病毒感染者約8%～20%在5年內(nèi)會(huì)進(jìn)展至肝硬化，5年累積發(fā)生失代償風(fēng)險(xiǎn)約20%，而代償期肝硬化及失代償期肝硬化患者5年內(nèi)死亡率分別為15%和60%以上。同時(shí)，慢性乙肝病毒感染者中肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)感染者高15～20倍，尤其是長(zhǎng)期病毒血癥者及肝硬化患者，其中肝硬化患者每年肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為2%～5%。

現(xiàn)階段乙肝的抗病毒藥物治療已能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抑制乙肝病毒DNA復(fù)制水平的主要終點(diǎn)，減少乙肝相關(guān)肝硬化和肝癌的發(fā)生。但是盡管進(jìn)行了抗病毒治療，一些慢性乙型肝炎病毒感染患者仍會(huì)出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展。一項(xiàng)對(duì)78周抗乙肝病毒治療前后收集的慢乙肝患者和肝臟活檢標(biāo)本的縱向研究發(fā)現(xiàn)，將近30%的患者在恩替卡韋治療78周后仍可檢測(cè)到低水平的乙肝病毒DNA（檢測(cè)下限為20IU/mL）。病理學(xué)證據(jù)顯示低水平的乙肝病毒殘留狀態(tài)仍可能促進(jìn)纖維化進(jìn)展，檢測(cè)到乙肝病毒 DNA（OR值，4.84）和酒精攝入（OR值，23.84）是纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在纖維化進(jìn)展患者的血液樣本中50%檢測(cè)到乙肝病毒 DNA，盡管只是較低的病毒血癥（20～200 IU/mL）。

另有一項(xiàng)長(zhǎng)期回顧性隊(duì)列研究納入875例接受恩替卡韋單藥治療的慢乙肝患者，分析低水平病毒血癥（<2000 IU/mL）對(duì)肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。發(fā)現(xiàn)低水平病毒血癥（LLV）的肝硬化患者，5年內(nèi)發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)為23.4%；與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（MVR,乙肝病毒 DNA<12 IU/mL）的肝硬化患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為2.2倍。并且研究表明恩替卡韋治療應(yīng)答不佳的乙肝患者繼續(xù)原方案治療的累積病毒抑制率提升非常有限。

因此對(duì)持續(xù)殘留病毒的患者，在糾正其他相關(guān)因素后，可能需要改變抗病毒藥物或治療方案，以實(shí)現(xiàn)完全抗病毒治療反應(yīng)或使病毒清除，才能有效阻止疾病進(jìn)展和防止不良預(yù)后。

記者問(wèn)：乙肝病毒致病和不能有效清除的機(jī)制

郭津生教授：乙肝病毒是一類嗜肝的DNA病毒，含有病毒顆粒的血液、體液接觸破損皮膚進(jìn)入血液循環(huán)，到達(dá)乙肝病毒的唯一靶細(xì)胞－肝細(xì)胞。乙肝病毒由包膜蛋白介導(dǎo)入胞過(guò)程，病毒基因組由此轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞核從而達(dá)到有效感染肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞核內(nèi)，乙肝病毒利用宿主的DNA修復(fù)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)多步驟過(guò)程將疏松環(huán)狀DNA(relaxed circular DNA,rcDNA）轉(zhuǎn)變?yōu)槌菪墓矁r(jià)閉環(huán)雙鏈DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA作 為肝細(xì)胞核內(nèi)乙肝病毒基因組，在被感染肝細(xì)胞核內(nèi)形成穩(wěn)定的微染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而持續(xù)存在，是慢性乙肝病毒感染的特點(diǎn)。在乙肝病毒感染的肝細(xì)胞內(nèi)病毒DNA亦可整合到宿主基因組內(nèi)，①插入性突變；②順式或反式作用影響肝癌相關(guān)基因的表達(dá)；③使宿主基因組穩(wěn)定性下降；④在持續(xù)整合狀態(tài)下表達(dá)致病性乙肝病毒整合蛋白等 機(jī)制誘導(dǎo)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生。

cccDNA微染色體，為所有病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄的模板。慢性乙肝病毒感染患者治療的理想目標(biāo)應(yīng)該是病毒的根除，意味著血清中乙肝表面抗原清除和肝細(xì)胞中cccDNA的清除。但這個(gè)目標(biāo)很少能通過(guò)現(xiàn)有的抗乙肝病毒藥物實(shí)現(xiàn)。對(duì)于有乙肝病毒 DNA復(fù)制的慢乙肝或肝硬化患者也極少能實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)的理想治療終點(diǎn)。這是目前抗病毒治療的瓶頸，也是慢性乙肝病毒感染者肝癌發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，患者仍存在停藥后復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期治療中發(fā)生耐藥或發(fā)生藥物副作用，也不能完全去除肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是已有肝硬化的患者。

現(xiàn)有抗病毒治療的目標(biāo)是持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制和維持肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常水平；從而在大多數(shù)患者中通過(guò)抑制乙肝病毒活動(dòng)防止肝纖維化進(jìn)展?？诜塑疹惪共《舅幬锿ㄟ^(guò)抑制乙肝病毒 DNA的合成達(dá)到有效且快速地控制乙肝病毒復(fù)制，從而緩解肝臟炎癥免疫反應(yīng)，阻止肝纖維化的進(jìn)展和肝癌發(fā)生。但核苷類抗病毒藥物的長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)病毒的耐藥突變，而停藥后也易出現(xiàn)病毒的重新復(fù)制和乙肝復(fù)發(fā)。需要持久有效、強(qiáng)效、安全抗病毒治療藥物，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)和補(bǔ)救低水平病毒血癥（<2000 IU/mL）患者。臨床需對(duì)患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期管理和監(jiān)測(cè)，對(duì)治療后有持續(xù)殘留病毒的患者，在糾正依從性差等其他因素后，如酒精攝入和伴隨的非酒精性脂肪肝病人的情況，及時(shí)換用或聯(lián)合另一種更有效的抗病毒藥物。同時(shí)還需開(kāi)發(fā)新的抗乙肝病毒治療策略。

記者問(wèn)：乙肝抗病毒治療應(yīng)答不完全的處理

郭津生教授：目前，乙肝抗病毒治療的兩類主要治療藥物分別是口服抗病毒藥物核苷類似物以及干擾素。抗病毒藥物核苷類似物被劃分為較少產(chǎn)生耐藥突變（高耐藥屏障）的抗病毒藥物如恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF），以及易產(chǎn)生耐藥突變的抗病毒藥拉米夫定（LAM）、替比夫定（TBV）。臨床上高耐藥屏障藥物已逐漸替代了易產(chǎn)生耐藥突變的藥物的使用。核苷類藥物通過(guò)抑制乙肝病毒 DNA的合成達(dá)到有效且快速地控制乙肝病毒復(fù)制，從而緩解肝臟炎癥免疫反應(yīng)，阻止肝纖維化的進(jìn)展。但核苷類藥物的長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)病毒的耐藥突變，停藥后也易出現(xiàn)乙肝病毒的復(fù)發(fā)。干擾素（IFN）具有雙重效應(yīng)，可直接抑制病毒復(fù)制，并間接強(qiáng)化宿主的抗病毒免疫反應(yīng)；但因受其副作用的影響而使用有限。兩類藥物聯(lián)合使用能否增強(qiáng)抗乙肝病毒的治療效果，還有待臨床證據(jù)。

目前乙肝治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制乙肝病毒復(fù)制，并追求臨床治愈，即停止治療后仍保持乙肝表面抗原陰性（伴或不伴抗HBs出現(xiàn)）。減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）2016年在美國(guó)上市，2018年在中國(guó)上市。藥物特點(diǎn)為通過(guò)引入預(yù)磷酸化和磷酰胺酯前藥結(jié)構(gòu)降低分子極性，提高親脂性，從而提升透膜性能，使得TAF進(jìn)入細(xì)胞后，可以快速活化成有效成分（TFV-DP），并發(fā)揮抗病毒作用，TAF肝臟靶向性和藥效較以往藥物有了極大提高，慢乙肝患者轉(zhuǎn)換TAF治療后乙肝病毒DNA抑制率可有進(jìn)一步提高，對(duì)病毒的抑制程度更強(qiáng)。通過(guò)與恩替卡韋比較，第48周的完全病毒學(xué)應(yīng)答比例從75.9% 顯著增加到96.9%（P<0.001）；在聯(lián)合其他核苷類抗病毒藥物治療的患者中，轉(zhuǎn)換為TAF單藥治療也不會(huì)出現(xiàn)病毒突破（定義為自最低點(diǎn)起≥1logIU/mL)，完全病毒學(xué)應(yīng)答比例從92.6%增加至98.4%。

TAF長(zhǎng)期治療耐藥發(fā)生率持續(xù)為0%，持續(xù)強(qiáng)效抑制病毒，并對(duì)骨腎安全性好，已列入國(guó)內(nèi)外慢乙肝指南一線推薦，有助于最大限度抑制乙肝病毒 DNA（即小于20 IU/mL的療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)），適用于長(zhǎng)期治療的患者、其他抗病毒治療反應(yīng)不完全的低病毒血癥患者，以及有骨、腎損傷高危因素的患者。

在我國(guó)和全球范圍消除乙型肝炎的目標(biāo)任重道遠(yuǎn)，臨床亟待能實(shí)現(xiàn)乙肝病毒清除和乙肝功能性治愈效果的新藥和治療方法，使患者獲得更好的長(zhǎng)期預(yù)后，并免于長(zhǎng)期用藥。目前，基礎(chǔ)研究正在探索抗乙肝病毒治療的新的靶點(diǎn)，未來(lái)乙肝病毒的根除可能依賴于多種治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。