單海燕，邱劍萍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院·蘇州市立醫(yī)院北區(qū)婦產(chǎn)科 （江蘇蘇州 215000）

妊娠高血壓尤其是重度子癇前期，嚴(yán)重威脅孕婦生命安全，是全世界范圍內(nèi)引起孕婦和胎兒死亡的主要原因，主要表現(xiàn)為血壓升高、水腫發(fā)生及明顯的蛋白尿等，病情嚴(yán)重還可引發(fā)抽搐與昏迷。臨床常采用解痙類藥物、降壓類藥物及抗凝類藥物兩類聯(lián)合用于重度子癇前期孕婦的治療，但三類聯(lián)合用藥的臨床效果還有待進(jìn)一步研究。基于此，本研究選取我院200例重度子癇前期孕婦為研究對象，探討解痙類藥物（硫酸鎂）、降壓類藥物（尼卡地平+拉貝洛爾）及抗凝類藥物（低分子肝素）聯(lián)合治療重度子癇前期孕婦的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2021 年10 月蘇州市立醫(yī)院婦產(chǎn)科確診的200 例重度子癇前期孕婦為研究對象，根據(jù)治療方法的不同分為對照A 組、試驗(yàn)B 組、試驗(yàn)C組及試驗(yàn)D組，各50例。對照A組年齡23～36 歲，平均（28.10±2.71）歲；孕周26～35周，平均（31.40±0.43）周。試驗(yàn)B 組年齡24～35 歲，平均（27.80±2.14）歲；孕周25～36 周，平均（30.70±0.39）周。試驗(yàn)C 組年齡23～38 歲，平均（28.30±3.16）歲；孕周27～35 周，平均（31.50±0.28）周。試驗(yàn)D 組年齡24～36歲，平均（28.30±2.93）歲；孕周26～38周，平均（30.90±0.47）周。4 組年齡、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)蘇州市立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，在孕婦及家屬知情的情況下進(jìn)行。

1.2 方法

對照A 組采用硫酸鎂治療：予以孕婦硫酸鎂注射液（揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024805，規(guī)格：10 ml∶2.5 g），首次負(fù)荷量為4 g，用20 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后于5 min 內(nèi)緩慢靜脈注射，然后將60 ml 該藥與1 000 ml 0.9%氯化鈉注射液混合行靜脈滴注，速度為2 g/h，24 h 總量不超過30 g，根據(jù)膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量監(jiān)測硫酸鎂用藥情況，若出現(xiàn)膝腱反射明顯減弱或消失，或呼吸次數(shù)少于16次/min，或尿量少于25 ml/h 或24 h 少于600 ml，應(yīng)及時(shí)停藥。

試驗(yàn)B 組采用硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾治療：硫酸鎂用藥同對照A 組；予以孕婦鹽酸尼卡地平片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021181，規(guī)格：10 mg）口服，40 mg/次，2次/d；予以孕婦鹽酸拉貝洛爾注射液（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026121，規(guī)格：10 ml∶50 mg），將200 mg該藥與500 ml 0.9%氯化鈉注射液混合以2 mg/min 的速度行靜脈滴注治療，1次/d。

試驗(yàn)C 組采用硫酸鎂+低分子肝素治療：硫酸鎂用藥同對照A 組；予以孕婦那屈肝素鈣注射液（天津生物化學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163048，規(guī)格：0.6 ml∶6 150 IU），于上腹壁皮下注射，劑量為4 100 IU/次，2次/d，期間密切監(jiān)測孕婦凝血功能指標(biāo)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)調(diào)整給藥劑量和時(shí)間。

試驗(yàn)D 組采用硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾+低分子肝素治療：各藥的用藥情況同上述3組。

4組持續(xù)用藥直至分娩前24 h。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

（1）治療效果：通過監(jiān)測孕婦血壓和24 h 尿液蛋白量（雙縮脲法）評定，顯效為血壓控制在140 mmHg（收縮壓）/90 mmHg（舒張壓）以下（1 mmHg=0.133 kPa），癥狀基本消失，無蛋白尿；有效為血壓控制在140～160 mmHg（收縮壓）/90～110 mmHg（舒張壓），癥狀部分緩解，無或僅有輕度蛋白尿；無效為血壓、癥狀及蛋白尿情況均無改善；總有效率=（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）肝腎功能：抽取孕婦清晨（7∶00～9∶30）空腹安靜狀態(tài)下肘正中靜脈血5 ml 于真空采血管中，將血液標(biāo)本放于室溫下自然靜置20～25 min，然后使用醫(yī)學(xué)離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，BY320A 型）以4 800 r/min 離心10 min（離心后的標(biāo)本若為脂血或發(fā)生溶血均需要重新取材），取離心后約2 ml 血漿放入全自動生化分析儀（美國Beckman，CAU5821-10）進(jìn)行自動檢測（取離心后的血漿約2 ml 放于海爾BD-226W型冰箱以-20 ℃保存以備復(fù)檢），測定的指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr），各指標(biāo)的正常范圍，ALT 為1～40 U/L、AST為2～42 U/L、BUN 為1.80～7.00 mmol/L、SCr 為44.0～106.0 μmol/L。（3）不良妊娠結(jié)局：比較4 組終止妊娠、早產(chǎn)、新生兒窒息及死亡等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。（4）不良反應(yīng)：比較4 組頭痛頭暈、嘔吐腹瀉、面部潮紅、血壓驟降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療效果

試驗(yàn)B、C、D 組總有效率均高于對照A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)D 組總有效率高于試驗(yàn)B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)B 組總有效率與試驗(yàn)C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 4組治療效果比較

2.2 肝腎功能

治療前，4 組ALT、AST、BUN、SCr 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，4 組ALT、AST、BUN、SCr 水平均低于治療前，且試驗(yàn)B、C、D 組均低于對照A 組，試驗(yàn)D 組均低于試驗(yàn)B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)B 組與試驗(yàn)C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 4組肝腎功能比較（±s）

表2 4組肝腎功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照A 組治療后比較，bP＜0.05；與試驗(yàn)B、C 組治療后比較，cP＜0.05；ALT 為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，AST 為谷草轉(zhuǎn)氨酶，BUN 為血尿素氮，SCr 為血肌酐

組別 例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照A 組 50 60.2±8.3 48.1±6.4a 63.1±7.5 49.6±5.6a試驗(yàn)B 組 50 61.1±8.2 38.4±5.3ab 64.2±9.1 37.4±6.5ab試驗(yàn)C 組 50 61.4±8.3 39.8±5.9ab 63.1±6.4 38.7±7.0ab試驗(yàn)D 組 50 61.4±8.1 23.8±6.2abc 62.7±7.7 22.8±6.2abc組別 例數(shù) BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照A 組 50 7.7±1.3 6.1±0.9a 120.2±9.1 90.5±6.7a試驗(yàn)B 組 50 7.8±1.6 5.3±1.1ab 117.2±8.5 67.8±4.4ab試驗(yàn)C 組 50 8.0±2.1 5.3±0.6ab 119.2±8.1 69.2±5.4ab試驗(yàn)D 組 50 7.9±1.9 3.4±0.8abc 119.6±9.1 44.0±8.2abc

2.3 不良妊娠結(jié)局

試驗(yàn)B、C、D 組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均低于對照A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)D 組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于試驗(yàn)B、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)B 組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率與試驗(yàn)C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 4組不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 不良反應(yīng)

4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

隨著三胎生育政策的開放，妊娠高血壓的患病人數(shù)不斷增多，成為妊娠期女性常見的疾病。子癇前期為妊娠20 周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h。若伴隨血壓持續(xù)升高不可控制（收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥110 mmHg）；尿蛋白＞3 g/24 h；SCr ≥90 μmol/L；少 尿（≤500 ml/24 h 或≤25 ml/h）；血小板減少（＜100 000/mm3）；肝細(xì)胞壞死伴AST/ALT＞2 倍正常上限；持續(xù)性或嚴(yán)重的上腹疼痛或右肋痛；胸痛，呼吸困難，急性肺水腫；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嚴(yán)重頭痛且治療效果差，持續(xù)的視聽覺問題，深部腱反射亢進(jìn)等癥狀和體征，則診斷為重度子癇前期[1]。重度子癇前期作為嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠高血壓重要類型，可能與年齡、多次妊娠、子宮胎盤血管結(jié)構(gòu)異常、免疫及遺傳等多種因素有關(guān)，但目前臨床尚不明確其發(fā)病機(jī)制，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要。

關(guān)于重度子癇前期，目前仍存在許多問題，對于妊娠期血壓的控制策略、控制范圍、藥物組化優(yōu)化策略以及降壓類藥物的合理選擇，臨床均需進(jìn)一步明確。對于重度子癇前期孕婦，臨床常采用解痙類藥物、降壓類藥物及抗凝類藥物治療。其中，解痙類藥物首選硫酸鎂，其藥理機(jī)制是降低神經(jīng)興奮性以及抑制乙酰膽堿釋放，從而減緩心腦血管疾病的發(fā)生；改善血管平滑肌痙攣，降低胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善不良妊娠結(jié)局。常見的降壓類藥物有腎上腺素能受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑，拉貝洛爾和尼卡地平作為常見的降壓藥物，聯(lián)合使用可以阻斷腎上腺素受體和抑制鈣離子內(nèi)流，實(shí)現(xiàn)同時(shí)擴(kuò)張血管和抑制平滑肌收縮，從而達(dá)到降壓的目的。但重度子癇前期孕婦多伴有不同程度的由血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，易被臨床忽視，若能配伍使用抗凝制劑則可能改善因血栓形成導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局。低分子肝素作為治療重度子癇前期孕婦的常用抗凝藥物，可通過改善孕婦血液高凝狀態(tài)促進(jìn)胎盤與母體間的血液循環(huán)和物質(zhì)交換以維持胎兒的正常發(fā)育[2]。以往有研究報(bào)道兩兩藥物聯(lián)合治療對改善重度子癇前期孕婦不良妊娠結(jié)局有重要的意義，如尼卡地平聯(lián)合拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂、低分子肝素鈣聯(lián)合拉貝洛爾、尼卡地平聯(lián)合拉貝洛爾等[3-6]，但從降壓、解痙以及抗凝等方面多維度聯(lián)合用于重度子癇前期孕婦的治療未有文獻(xiàn)報(bào)道?；诖?，本研究將解痙類藥物（硫酸鎂）、降壓類藥物（尼卡地平+拉貝洛爾）及抗凝類藥物（低分子肝素）聯(lián)合用于治療重度子癇前期孕婦，發(fā)現(xiàn)相較于其他單獨(dú)或聯(lián)合方案，四聯(lián)用藥可明顯改善孕婦預(yù)后療效及不良妊娠結(jié)局；但需要強(qiáng)調(diào)的是，四聯(lián)用藥不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)用藥無明顯差異。

綜上所述，硫酸鎂+尼卡地平+拉貝洛爾+低分子肝素聯(lián)合治療重度子癇前期孕婦的效果顯著，可明顯改善孕婦肝腎功能及不良妊娠結(jié)局；但聯(lián)合用藥需嚴(yán)格把控藥物劑量，確保用藥安全。