許瑞蕊，周 璐，姜麗紅，王 靜，闞 璇，鄭榮秀 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300051)

維生素D(VitD)是人體必需的一種脂溶性維生素，參與多項機體生理代謝過程[1]，目前VitD缺乏已成為世界公共衛(wèi)生問題，常見于各種人群，尤其在兒童、青少年群體中情況更為嚴重。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)VitD缺乏與肥胖、代謝性疾病、心血管疾病、過敏性疾病、腫瘤、神經(jīng)智力發(fā)育、細菌易感性等有關(guān)，且越來越多的文獻顯示VitD缺乏與多種自身免疫性疾病有密切聯(lián)系，尤其在兒童患者中，二者關(guān)系日益引起人們關(guān)注。本研究旨在總結(jié)VitD缺乏與兒童常見自身免疫性疾病的相關(guān)性。

1 VitD的生理作用

VitD作為一種固醇類衍生物，目前被認為是一種神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，通過作用于細胞核內(nèi)的VitD受體(VDR)激活或抑制相關(guān)基因，從而影響DNA的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。VitD在肝臟中轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D(25-OH-VitD)，后者作為主要儲存形式，是衡量人體維生素D水平的金標準，其進一步在腎臟轉(zhuǎn)化為有活性的1，25-二羥基維生素D[1，25-(OH)2VitD]，參與體內(nèi)多項生理代謝過程，主要與鈣磷代謝及骨生長有關(guān)。此外，VitD通過與免疫細胞的VDR結(jié)合參與固有免疫及適應(yīng)性免疫的功能調(diào)節(jié)，其作用包括：促進機體清除病原及細胞殘骸、穩(wěn)定抗原呈遞細胞的轉(zhuǎn)化、抑制B細胞產(chǎn)生自身抗體、促進B細胞凋亡、使Th1型細胞反應(yīng)向Th2型偏移以及抑制T細胞分泌白細胞介素-2(IL-2)、IL-17、γ干擾素、腫瘤壞死因子α等促炎細胞因子，從而抑制過度的自身免疫反應(yīng)[2-3]。故而研究者們推測VitD缺乏可能引起自身免疫系統(tǒng)功能紊亂，攻擊自體靶器官而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，是自身免疫性疾病的發(fā)病機制之一。目前VitD缺乏的標準尚無統(tǒng)一定論，美國內(nèi)分泌學(xué)會[4]規(guī)定≤20 ng/ml為VitD缺乏；≤10 ng/ml為VitD嚴重缺乏；≤30 ng/ml為VitD不足；>30 ng/ml為VitD正常，此標準為大部分學(xué)者認可并應(yīng)用。

2 VitD與常見自身免疫性疾病相關(guān)性

2.1VitD與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)：SLE是一種累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，其確切發(fā)病機制至今不明，而目前認為遺傳因素和環(huán)境因素都與SLE的發(fā)病有關(guān)，近年來在兒童群體中的發(fā)病率呈上升趨勢。VitD重要來源為7-脫氫膽固醇經(jīng)皮膚的紫外線照射轉(zhuǎn)化而來，由于SLE患者的光敏感性，平時接受日光照射較少，而具有較低的VitD水平，推測VitD缺乏可能與SLE的病情活動互為因果?，F(xiàn)有多項研究表明，SLE患者VitD水平與SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)、抗ds-DNA抗體滴度以及IgG水平呈負相關(guān)，與補體C3、C4呈正相關(guān)[5-6]。另外，Amital等[7]對SLE患者的VitD水平及在補充VitD前后的疾病活動度、自身抗體和炎性標志物等進行了比較，發(fā)現(xiàn)患者補充1年的VitD后，其SLEDAI、抗ds-DNA抗體水平和血沉均明顯降低，而補體C4有所升高，提示VitD作為免疫調(diào)節(jié)劑可能對SLE的治療起到積極作用。

2.2VitD與過敏性紫癲(HSP)：HSP是兒童常見的自身免疫性血管炎，累及全身小血管，影響多個器官系統(tǒng)，發(fā)病機制至今尚不完全明確?，F(xiàn)主要橫斷面研究顯示HSP患兒VitD(包括25-OH-VitD、1，25-(OH)2VitD)水平較健康對照組明顯降低并可能與其腎臟受累有一定關(guān)系[8-9]，而腎臟的受累程度直接決定HSP患兒的預(yù)后。董顯燕等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HSP男性患兒25-OH-VitD水平比女性患兒低，與流行病學(xué)男性患病率高于女性相符合，推測與女性兒童發(fā)育較男性兒童早、對VitD的吸收及轉(zhuǎn)運較男性兒童好有關(guān)，且因日照因素冬春季節(jié)患兒25-OH-VitD水平顯著低于夏秋季節(jié)，與HSP發(fā)病高發(fā)季節(jié)相符。關(guān)于VitD的補充對于HSP是否有治療作用目前尚無定論，仍需大樣本對照研究進一步探索。

2.3VitD與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)：JIA是一組以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征的疾病，在兒童風濕性疾病中最常見，且致殘率高，分為全身型、少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型(類風濕因子陰性)、多關(guān)節(jié)型(類風濕因子陽性)、銀屑病性、附著點炎癥相關(guān)和未分類等7種亞型，目前大部分相關(guān)文獻結(jié)論為JIA患兒中VitD呈現(xiàn)低水平。Pelajo等[11]研究發(fā)現(xiàn)一半以上JIA患兒25-OH-VitD水平低于29 ng/ml，王穎等[12]收集53例JIA患兒與同期健康體檢兒童對比，JIA組VitD嚴重缺乏明顯高于對照組，但也有少部分文獻顯示JIA患兒的VitD水平無明顯下降[13]。既往關(guān)于成人類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的研究證明RA的疾病活動度、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、炎性因子水平與VitD水平負相關(guān)，補充VitD對治療效果有益[14-15]。雖JIA與RA在發(fā)病機制、病理變化等方面具有相似性，但關(guān)于VitD水平與JIA各亞型之間的關(guān)系、疾病活動度及治療反應(yīng)相關(guān)性的結(jié)論尚不統(tǒng)一。Nisar等[16]研究認為VitD水平以全身型JIA最低，多關(guān)節(jié)型與少關(guān)節(jié)型之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。?omak等[17]發(fā)現(xiàn)VitD水平與疾病活動度明顯負相關(guān)，在25-OH-VitD<15 ng/ml的患兒中JADAS-27評分顯著升高。前文中的一項研究[12]則顯示JIA患兒血清25-OH-VitD水平與JIA亞型、疾病活動度及炎性指標無明顯相關(guān)性。國外部分文獻的結(jié)論為補充VitD對JIA的治療效果不明顯，但國內(nèi)一項研究顯示經(jīng)過8 w的口服補充VitD后，JIA患兒的炎癥反應(yīng)明顯受到抑制，癥狀有所緩解[18]。

2.4VitD與自身免疫性肝炎(AIH)：AIH是一種病因不明的肝臟慢性炎癥，在AIH的病理機制方面，VitD除了具有免疫調(diào)節(jié)功能，還能在與VDR結(jié)合后激活相關(guān)信號通路，抑制肝星狀細胞活化,激活降解膠原的金屬蛋白酶,從而起到抗纖維化的作用[19]。梁玉萍等[20]將74例AIH患者分為VitD嚴重缺乏、缺乏及正常三組，比較三組病例數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：VitD嚴重缺乏組發(fā)病年齡較其他兩組小，男性患者占比較其他兩組高，且三組血清白蛋白水平、肝硬化程度、腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等并發(fā)癥發(fā)生率及治療應(yīng)答比例的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Maryam等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在209個AIH患者中，平均VitD水平為(60±38)nmol/L，其中20%患者存在VitD嚴重缺乏，而這些患者有更高的概率出現(xiàn)肝硬化進展、治療無反應(yīng)、肝相關(guān)致死事件及肝移植的需要，由此得出VitD嚴重缺乏是AIH預(yù)后的生物學(xué)標志物的結(jié)論。

2.5VitD與炎癥性腸病(IBD)：IBD分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)兩種類型，在兒童群體中發(fā)病率呈逐年升高趨勢。一項動物實驗顯示VDR基因敲除的小鼠IBD發(fā)病率更高[22]，Josefine等[23]發(fā)現(xiàn)在無論體內(nèi)或體外實驗中，VitD具有明顯的抗炎作用，補充VitD對于IBD的進程具有改善作用。Pappa等[24]將63位年齡8～18歲的IBD患者隨機分為兩組，其中一組每日補充VitD 400 IU，另一組夏秋季補充VitD 1 000 IU，春冬季2 000 IU，1年后檢測發(fā)現(xiàn)補充高劑量的VitD的一組具有更低水平的炎性標志物。除此之外，VitD水平還與IBD患者腸道菌群有關(guān)，陳丹等[25]通過測定不同VitD水平IBD患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)VitD水平與變形菌門等有害菌群豐度負相關(guān)，與毛螺菌科、雙歧桿菌科、丁酸弧菌等益生菌的豐度呈正相關(guān)，但不能確定VitD缺乏與腸道菌群紊亂的因果關(guān)系。總體上，現(xiàn)有結(jié)論支持VitD缺乏與IBD的發(fā)病和治療效果有關(guān)，但相關(guān)研究均受到疾病狀態(tài)下VitD腸道吸收率低下的干擾，尤其在兒童CD患者中更明顯，下一步需要更多對照研究來盡量減小這一因素的影響。

2.6VitD與自身免疫性甲狀腺炎(AITD)：AITD是甲狀腺自身相關(guān)抗原激活的一種特異性自身免疫性疾病，主要包括橋本甲狀腺炎(HT)和Graves病(GD)，多見于年輕女性。VitD可通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸來調(diào)節(jié)甲狀腺功能[26]，在甲狀腺功能低下的患者中，VitD與促甲狀腺激素(TSH)呈負相關(guān)，與游離甲狀腺素(FT4)正相關(guān)，在甲狀腺功能亢進的患者中，因VDR與甲狀腺激素分子具有同源性，體外實驗已證實1，25-(OH)2VitD可以抑制甲狀腺細胞的碘攝取及細胞增殖[27]。目前已有大量文獻支持在VitD缺乏尤其嚴重缺乏的患者中AITD發(fā)病率更高。Olcay等[28]研究發(fā)現(xiàn)25-OH-VitD缺乏率在HT青少年患者中是健康對照組的2.28倍。Camurdan等[29]證實在兒童HT患者中25-OH-VitD缺乏或者嚴重缺乏的比例高于健康對照組，而且25-OH-VitD水平與過氧化物酶抗體滴度負相關(guān)。Bozkurt等[30]報道HT組25-OH-VitD 水平明顯低于健康對照組，且嚴重VitD缺乏與HT病程長短、甲狀腺體積、自身抗體水平相關(guān)，提示VitD可能在HT的發(fā)病及進展為甲狀腺功能低下的過程中發(fā)揮潛在作用。GD的相關(guān)研究結(jié)論相似，一項病例對照研究顯示25-OH-VitD每升高5 nmol/L，GD發(fā)病風險減少1.55倍[31]。Zhang等[32]報道GD患者VitD水平與甲狀腺受體抗體滴度負相關(guān)，提示VitD缺乏可能是GD起病的風險因素之一。

2.7VitD與1型糖尿病(T1DM)：T1DM是一種慢性自身免疫性疾病，目前病因不明，公認的發(fā)病機制為自身抗體破壞胰島細胞導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足而引發(fā)的機體代謝紊亂。VitD具有免疫功能調(diào)節(jié)作用，保護胰島β細胞免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊。胰島β細胞內(nèi)含有VDR并表達1-α羥化酶(由CYP27B1編碼)，β細胞的破壞可能導(dǎo)致1-α羥化酶水平降低而影響VitD轉(zhuǎn)化為活性形式，VitD轉(zhuǎn)化障礙導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能下降從而增加T1DM的易患性；且人類胰島素基因含有VitD啟動元件，VitD可通過調(diào)節(jié)β細胞內(nèi)的VDR數(shù)量和維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(DBP)的水平，促進胰島素的合成與分泌[33-34]。目前大多數(shù)文獻的結(jié)論與上述機制相符，即T1DM患兒中VitD水平明顯降低，且補充VitD制劑對T1DM具有治療作用。國外學(xué)者的一項對照研究[35]把85名T1DM患兒和518名健康兒童按VitD水平分為VitD缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)及充足(≥30 ng/ml)3組，發(fā)現(xiàn)T1DM患兒的VitD水平明顯更低，VitD缺乏比例更高，且研究發(fā)現(xiàn)T1DM多數(shù)在冬季被確診，可能與日照不足導(dǎo)致VitD水平下降有關(guān)。張曉紅等[36]選取56名T1DM患兒作為研究組，56名健康兒童作為對照組，測量兩組血清25-OH-VitD水平，發(fā)現(xiàn)研究組25-OH-VitD明顯低于對照組，給予研究組口服VitD制劑3個月后發(fā)現(xiàn)25-OH-VitD 、C肽明顯升高，糖化血紅蛋白明顯下降，但胰島素應(yīng)用劑量變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，遂得出T1MD患兒普遍存在VitD缺乏，口服維生素D可以改善殘存β細胞功能的結(jié)論。

3 討論

VitD具有調(diào)節(jié)固有及適應(yīng)性免疫功能的作用，對多種自身免疫性疾病的發(fā)病、活動度及防治效果有一定程度的影響，但相關(guān)作用機制及因果關(guān)系仍不甚明確，這需要繼續(xù)大量動物及臨床實驗的探索和證實。在兒童群體中，由于藥物、年齡、體重、地理位置、種族、陽光暴露、遺傳等因素的影響，體內(nèi)VitD水平差距較大，而我國地處溫帶地區(qū)，兒童戶外活動普遍偏少，導(dǎo)致VitD缺乏在我國兒童青少年群體中發(fā)病率高，相應(yīng)的自身免疫性疾病的發(fā)病率也逐年升高。據(jù)現(xiàn)有相關(guān)文獻顯示，補充VitD制劑對多種自身免疫性疾病的進程具有改善效果，故可作為兒童自身免疫性疾病經(jīng)濟、簡單、安全、依從性好的輔助治療方案之一。