吳晨瑞 吳碧瑩 付嘉園圓 譚偉霖 周 強(qiáng) 杜夢(mèng)然 黃雪康 廖正步

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400016

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者常常會(huì)發(fā)生嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間都不同的睡眠障礙[1-2]。盡管TBI 患者中睡眠障礙發(fā)病率高，但其往往被忽視，缺乏常規(guī)的治療手段[3]。有報(bào)道稱(chēng)，TBI 后未經(jīng)治療的睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的認(rèn)知功能障礙和不良預(yù)后[4-5]。褪黑素是一種松果體分泌的具有促進(jìn)睡眠作用的內(nèi)源性激素，其可參與睡眠-覺(jué)醒周期的晝夜節(jié)律調(diào)控，有研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后內(nèi)源性的褪黑素分泌減少可能導(dǎo)致了睡眠障礙[6]。因此，補(bǔ)充褪黑素可能有助于緩解TBI 患者的睡眠障礙。另一方面，遭受過(guò)TBI 的患者易患情緒障礙，一項(xiàng)回顧性研究表明，TBI 與焦慮癥之間顯著相關(guān)[7]。本研究以TBI 后患者為研究對(duì)象，評(píng)估補(bǔ)充褪黑素對(duì)其睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁情緒及神經(jīng)功能結(jié)局的影響，為治療TBI 后的睡眠障礙和情緒障礙提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年8 月至2021 年8 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）神經(jīng)外科接受治療的輕中型TBI 患者27 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為褪黑素組和對(duì)照組，其中褪黑素組13 例，對(duì)照組14 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～65 歲；②輕度至中度創(chuàng)傷性腦損傷，有頭部外傷病史，且入院格拉斯哥昏迷量表評(píng)分為9～14 分；③患者或其代理人理解并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①睡眠障礙（TBI 之前）、精神疾病、自身免疫病或糖尿病病史；②妊娠或哺乳期；③1 個(gè)月內(nèi)有跨時(shí)區(qū)旅行或經(jīng)常上夜班（＞2 d/周）；④具有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)；⑤在過(guò)去1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)精神藥物，如苯二氮類(lèi)藥物等；⑥住院期間發(fā)生計(jì)劃外的二次手術(shù)、顱內(nèi)感染、多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡或自動(dòng)出院；⑦住院時(shí)間超過(guò)30 d。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2019-215）。

1.2 治療方法

所有TBI 患者入院后通過(guò)查體結(jié)果、癥狀、影像學(xué)資料和格拉斯昏迷量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，給予止血、脫水等常規(guī)治療，有手術(shù)指征的患者進(jìn)行手術(shù)，在出院時(shí)完成分組。褪黑素組每晚入睡前30 min 口服褪黑素膠囊（修正藥業(yè)集團(tuán)），5 mg/d。對(duì)照組每晚入睡前30 min 口服安慰劑（空膠囊），所有患者出院后每7 天進(jìn)行1 次電話回訪，詢(xún)問(wèn)用藥情況并提醒每晚服藥。兩組均持續(xù)用藥4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果指標(biāo) ①通過(guò)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)價(jià)患者的綜合睡眠質(zhì)量[8]，包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙，總分0～21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差。②通過(guò)Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評(píng)價(jià)患者日間嗜睡程度[9]，詢(xún)問(wèn)患者看書(shū)閱讀時(shí)、看電視時(shí)、坐車(chē)時(shí)、與人談話時(shí)、餐后、開(kāi)車(chē)等紅綠燈時(shí)、下午靜臥休息時(shí)是否打瞌睡，總分0～24 分，分?jǐn)?shù)越高表示日間嗜睡程度越高。③通過(guò)醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評(píng)價(jià)患者情緒障礙[10]，該量表由評(píng)價(jià)焦慮和抑郁的兩部分條目構(gòu)成，分別評(píng)分0～21 分，分?jǐn)?shù)越高表示焦慮或抑郁程度越高。④通過(guò)擴(kuò)展版格拉斯哥結(jié)局量表（Glasgow outcome scaleextended，GOS-E）評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能結(jié)局[11]，評(píng)分0～8 分，分?jǐn)?shù)越高代表患者結(jié)局越好。

1.3.2 安全性指標(biāo) 對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪時(shí)詢(xún)問(wèn)并記錄是否出現(xiàn)以下不良反應(yīng)。①一般不良反應(yīng)：乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐。②嚴(yán)重不良反應(yīng)：腦卒中、骨折等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Prism 8.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料的采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用Fisher 確切概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療效果指標(biāo)比較

治療后，褪黑素組PSQI、ESS 和HADS 焦慮評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組HADS 抑郁評(píng)分和GOS-E 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果指標(biāo)比較（分，±s）

表2 兩組治療效果指標(biāo)比較（分，±s）

注PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；ESS：Epworth 嗜睡量表；HADS：醫(yī)院焦慮抑郁量表；GOS-E：擴(kuò)展版格拉斯哥結(jié)局量表

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

TBI 不僅可以引起直接和即時(shí)的神經(jīng)元損傷，還可能導(dǎo)致長(zhǎng)期和逐漸演變的后遺癥，如睡眠障礙及情緒障礙。然而TBI 后遺癥的治療常常被忽視，目前未有循證醫(yī)學(xué)支持的藥物治療。一篇匯總了22 項(xiàng)褪黑素治療TBI 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的綜述表明，褪黑素可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而幾乎沒(méi)有毒副作用[12]。

本研究結(jié)果提示，褪黑素能改善TBI 后的睡眠障礙并減輕焦慮情緒，這與國(guó)外相關(guān)研究的結(jié)論一致[13]。TBI 后患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)極高，但目前對(duì)TBI后睡眠障礙的干預(yù)較少，需引起醫(yī)務(wù)人員的重視。近期一項(xiàng)臨床研究顯示，睡眠質(zhì)量越差的TBI 患者更能在褪黑素治療中獲益[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能改善TBI 小鼠的睡眠質(zhì)量[15]。

褪黑素的抗焦慮作用已在動(dòng)物模型[16-17]和兒童[18]中得到證實(shí)，這可以解釋褪黑素在本研究中對(duì)焦慮癥狀的明顯改善效果。本研究結(jié)果提示，TBI 后患者容易出現(xiàn)焦慮情緒障礙，褪黑素在改善睡眠質(zhì)量的同時(shí)也可以減輕焦慮情緒。但本研究中褪黑素治療對(duì)于TBI 后的抑郁情緒沒(méi)有明顯改善。盡管有多項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素具有抗抑郁樣行為的作用[19-20]，但最近的一項(xiàng)雙盲、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，褪黑素（25 mg 口服，qn，持續(xù)12 周）不能改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征后患者的抑郁評(píng)分[21]，但一種褪黑素類(lèi)藥物阿戈美拉汀已被歐洲、中東和非洲地區(qū)批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥[22]。由于阿戈美拉汀可治療睡眠障礙及抑郁癥，即使在嚴(yán)重抑郁患者中也能早期起效，因此其在治療重度抑郁癥的抗抑郁藥物中獨(dú)樹(shù)一幟[23]。考慮到阿戈美拉汀對(duì)褪黑素受體的親和力遠(yuǎn)強(qiáng)于褪黑素本身，褪黑素和褪黑素類(lèi)藥物對(duì)抑郁癥產(chǎn)生不同治療效果的原因可能是褪黑素受體的激動(dòng)效果和用藥劑量不同。結(jié)合本研究的結(jié)果，提示可能需要更大劑量的褪黑素才能起到抗抑郁的效果，但需要考慮高劑量帶來(lái)的副作用。

另一方面，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道褪黑素治療后，TBI模型小鼠在Y 型迷宮和平衡木試驗(yàn)中的表現(xiàn)有所改善，提示了褪黑素對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的保護(hù)[24]。但在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，通過(guò)健康調(diào)查量表36 評(píng)價(jià)機(jī)體功能，褪黑素（2 mg 口服，qn，持續(xù)4 周）并未明顯改善TBI 患者功能預(yù)后[13]。本研究通過(guò)GOS-E評(píng)價(jià)患者功能結(jié)局，結(jié)果提示褪黑素治療對(duì)TBI 后GOS-E 評(píng)分亦無(wú)明顯改善。

褪黑素具有很高的安全性，通常耐受性較好，在本研究中褪黑素組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），與既往研究結(jié)果類(lèi)似[25]。褪黑素具有許多潛在的作用，然而可能需要高劑量才能顯現(xiàn)其功能，因此進(jìn)一步臨床試驗(yàn)需要采用劑量更高范圍的褪黑素，使得其受體親和力和生物利用度與褪黑素類(lèi)藥物（如雷美替胺、阿戈美拉汀或他司美瓊）相當(dāng)，以證明天然褪黑素治療TBI 的潛在意義。

綜上所述，本研究為褪黑素緩解TBI 后睡眠障礙提供了初步證據(jù)。盡管褪黑素耐受性良好，為T(mén)BI后失眠的患者提供了傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物的安全替代品，但長(zhǎng)時(shí)間使用的安全性和治療效果尚不清楚。另外，開(kāi)展高劑量褪黑素治療TBI 后睡眠障礙及情緒障礙以改善機(jī)體功能亦是具有潛力的臨床研究方向。