安然 楊 璐 艾志兵

湖北省十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北十堰 442000

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是腦部血液循環(huán)障礙引起局限性腦組織缺血性壞死或軟化，而出現(xiàn)一系列相應神經(jīng)功能缺失[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是IS 發(fā)生的主要原因，頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定易損斑塊破裂繼發(fā)血管和破裂脫落堵塞遠端血管是IS 發(fā)生的重要機制之一[2]。研究表明，血脂紊亂和炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊的形成和穩(wěn)定性降低中發(fā)揮重要作用[3-4]。血管生成素樣蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8）是一種促代謝因子，能抑制細胞內(nèi)外脂蛋白脂肪酶，調節(jié)脂質代謝[5]。研究顯示，血清ANGPTL8水平是2 型糖尿病患者頸動脈斑塊形成的危險因素[6]。白細胞介素-23（interleukin-23，IL-23）是新近發(fā)現(xiàn)的促炎細胞因子，能刺激T 細胞增殖和分化，參與多種炎癥疾病的發(fā)展[7]。研究報道，IL-23 受體（IL-23 receptor，IL-23R）rs6682925 基因多態(tài)性與IS 患者頸動脈斑塊易損性相關[8]。本研究旨在分析IS 患者血清ANGPTL8、IL-23 水平變化，探討二者與頸動脈斑塊易損風險的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 至2021 年9 月湖北省十堰市太和醫(yī)院收治的197 例IS 患者，其中男107 例，女90 例；年齡39～83 歲，平均（61.27±7.92）歲；體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均（23.06±1.73）kg/m2；病史：高血壓119 例，糖尿病64 例。納入標準：①經(jīng)頭顱CT/MRI 確診為IS，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]診斷標準；②年齡≥18 歲；③初次發(fā)作就診；④臨床資料完整。排除標準：①顱內(nèi)感染、腦創(chuàng)傷使、腦出血；②頸部開放性、閉合性損傷；③合并血液系統(tǒng)、自身免疫性疾??；④合并心、肝、腎功能損害；⑤長期或近3 個月內(nèi)服用他汀類藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（20211201）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 收集患者基線資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、病史、吸煙史、飲酒史，采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血，貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀檢測血清甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、超敏C 反應蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。

1.2.2 血清ANGPTL8、IL-23 水平檢測 采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血，3000 r/min 離心10 min，離心半徑為10 cm，取上清液，置于-80℃環(huán)境中保存，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清ANGPTL8、IL-23 水平，所有操作嚴格按照試劑盒（上海極威生物科技有限公司，貨號：GV-E11923、GV-E10106）說明書進行。

1.2.3 頸動脈血管超聲檢查 患者入院后6 h 內(nèi)采用Philips CV550 彩色多普勒超聲診斷儀（頻率5～10 MHz）行頸動脈血管超聲檢查，測量雙側頸動脈和分叉處及顱外段頸動脈內(nèi)中膜厚度。參考《頭頸部血管超聲若干問題的專家共識（頸動脈部分）》[10]評價頸動脈斑塊。根據(jù)頸動脈血管超聲檢查結果將197 例IS 患者分為易損組（112 例）、穩(wěn)定組（46 例）、無斑塊組（39 例）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 27.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用H 檢驗，兩兩比較采用U 檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。IS 患者頸動脈斑塊易損風險的危險因素采用logistic 回歸分析；受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清ANGPTL8、IL-23 水平對IS 患者頸動脈斑塊易損風險的預測價值，曲線下面積（area under the curve，AUC）比較采用Hanley 和McNeil 法。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IS 患者頸動脈斑塊易損風險的單因素分析

易損組血清hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 水平高于穩(wěn)定組、無斑塊組，穩(wěn)定組血清hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 水平高于無斑塊組（P ＜0.05）；易損組、穩(wěn)定組血清LDL-C 水平高于無斑塊組，HDL-C 水平低于無斑塊組（P ＜0.05）。見表1。

表1 IS 患者頸動脈斑塊易損風險的單因素分析

2.2 IS 患者頸動脈斑塊易損風險的多因素分析

以HDL-C、LDL-C、hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 為自變量（原值代入），斑塊易損為因變量（是=1，否=0），多因素logistic 回歸分析顯示，LDL-C、hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 為IS 患者頸動脈斑塊易損風險的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 IS 患者頸動脈斑塊易損風險的多因素分析

2.3 血清ANGPTL8、IL-23 水平對IS 患者頸動脈斑塊易損風險的預測價值

ROC 曲線顯示，ANGPTL8、IL-23 聯(lián)合預測IS 患者頸動脈斑塊易損風險的AUC 值高于ANGPTL8、IL-23 單獨預測（Z=2.654、2.096，P=0.014、0.036）。見表3、圖1。

圖1 血清ANGPTL8、IL-23 水平預測IS 患者頸動脈斑塊易損風險的ROC 曲線

表3 血清ANGPTL8、IL-23 水平對IS 患者頸動脈斑塊易損風險的預測價值

3 討論

腦卒中是我國常見的急性腦血管疾病，年發(fā)病率為246.8/10 萬，死亡率為149.49/10 萬，是我國人口死亡的首要病因[11-12]。頸動脈斑塊可分為穩(wěn)定與不穩(wěn)定易損斑塊，易損斑塊是指具有破裂傾向，易發(fā)生血栓形成和/或可能迅速發(fā)展為責任病變的斑塊，為IS 發(fā)生的重要原因之一[13]。目前臨床主要通過影像學方法識別易損斑塊，各有利弊且難以普及，因此迫切需要新的方法識別高危人群。

脂蛋白代謝紊亂為動脈斑塊不穩(wěn)定的一個重要機制，血液中巨噬細胞過量攝取脂質形成泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要原因，同時動脈粥樣硬化斑塊吸收過量泡沫細胞還可導致斑塊纖維帽變薄、破裂[14]。ANGPTL 是一類分泌性糖蛋白家族，由肝臟分泌并能調節(jié)ANGPTL3、ANGPTL4 表達，ANGPTL3、ANGPTL4 通過調節(jié)脂質代謝影響動脈粥樣硬化形成，同時ANGPTL8 能通過改變細胞內(nèi)磷脂成分，上調血液中脂質水平[15-17]。本研究結果顯示，易損組ANGPTL8高于穩(wěn)定組、無斑塊組，穩(wěn)定組ANGPTL8 高于無斑塊組，提示ANGPTL8 可能參與斑塊發(fā)生和易損發(fā)生。進一步分析顯示，ANGPTL8 水平是IS 患者頸動脈斑塊易損風險的獨立危險因素，提示ANGPTL8 參與頸動脈斑塊易損。Jiao等[18]研究顯示，ANGPTL8 在人類和小鼠動脈粥樣硬化斑塊中表達上調，過表達ANGPTL8的巨噬細胞表現(xiàn)出泡沫細胞形成增強和膽固醇積累增加，而敲除ANGPTL8 可改善動脈粥樣硬化。因此，筆者推測ANGPTL8 可能通過上調血液中脂質水平導致脂蛋白代謝紊亂，增加巨噬細胞對脂質的攝取，導致頸動脈易損。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應過程，炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化斑塊始終，參與誘導動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈粥樣硬化斑塊形成后炎癥浸潤能破壞纖維帽中的纖維成分，增加斑塊易損性[19-20]。IL-23 是一種異二聚體細胞因子，主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，能與其特異性受體IL-23R 結合，并誘導CD4T 細胞分化為輔助性T 細胞17（helper T cells 17，Th17）細胞，形成IL-23/IL-23R、IL-23/Th17、IL-23/IL-17 等炎癥軸[19-20]。Esch等[21]研究指出，IL-23和IL-23R 在主動脈動脈粥樣硬化病變中表達上調。本研究結果顯示，易損組IL-23 高于穩(wěn)定組、無斑塊組，穩(wěn)定組IL-23 高于無斑塊組，提示IL-23 可能參與斑塊發(fā)生和易損發(fā)生。進一步分析顯示，IL-23 是IS 患者頸動脈斑塊易損的獨立危險因素，提示IL-23參與頸動脈斑塊易損，其機制可能與IL-23 能通過炎癥軸引起頸動脈斑塊炎癥浸潤，增加斑塊易損風險有關。IL-23/Th17 炎癥軸激活和Th17、IL-17 表達上調能增加動脈粥樣硬化斑塊炎癥浸潤，進一步驗證了本研究結果[22-25]。ROC 曲線結果顯示，血清ANGPTL8、IL-23 可作為IS 患者頸動脈斑塊易損風險的預測指標，且聯(lián)合檢測具有較高的預測效能，便于指導臨床防治。

綜上所述，血清ANGPTL8、IL-23 水平為IS 患者頸動脈斑塊易損風險的獨立危險因素，可作為頸動脈斑塊易損風險的預測指標。但本研究為單中心小樣本量研究，關于ANGPTL8 和IL-23 參與頸動脈斑塊易損的機制還需進一步研究，可能為IS 防治提供新的認知。