董學(xué)廣，傅曉夏，陳秀美，劉 莉，萬雪嬌

(1.濟(jì)南市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)南 271100；2.延安市寶塔區(qū)柳林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西 延安 716099)

膿毒癥是指因感染引起的器官功能障礙疾病，本病一直是臨床重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題，與其有關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療指南、推薦等級等雖不斷更新，但病患臨床病死率仍居高不下。膿毒癥炎癥級聯(lián)反應(yīng)不斷放大，會引起微循環(huán)障礙和多器官功能受損，腎臟是其中最易累及的重要靶器官。膿毒癥合并急性腎損傷(Sepsis with acute kidney injury，SIAKI)是指排除存在腎臟缺血、腎毒性物質(zhì)等因素后，膿毒癥患者發(fā)生的急性腎實(shí)質(zhì)性的損傷[1]。研究顯示，SIAKI患者的臨床預(yù)后大多不良，病死率達(dá)70%以上，即使在明確診斷后48 h內(nèi)給予連續(xù)性腎臟替代療法，病死率仍居高不下[2]。因此，早期識別和防治SIAKI，逆轉(zhuǎn)由其導(dǎo)致的腎功能損傷，對改善本病患者臨床預(yù)后具有重要價(jià)值。目前，臨床上尚無關(guān)于SIAKI的治療指南，多綜合二者指南進(jìn)行治療，主要治療措施包括液體復(fù)蘇、控制感染源、使用血管活性藥物或糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)支持、血液凈化等，但整體療效并不理想。膿毒癥引起的多器官功能受損與重視“整體觀念”的中醫(yī)治病理論有諸多契合點(diǎn)，其多靶點(diǎn)優(yōu)勢可能會成為臨床治療膿毒癥及相關(guān)并發(fā)癥的突破口[3]。筆者認(rèn)為，SIAKI病機(jī)以腎陽、脾陽虧虛為本，基本病理變化為脾腎陽虛，濁邪壅堵三焦，并累及肺、心、胃、腎、肝等重要臟器。本研究遵循解毒利濕、通腑泄?jié)岬闹委熢瓌t，采用解毒通腑泄?jié)釡Ａ艄嗄c治療SIAKI，從微循環(huán)和血清炎性應(yīng)激指標(biāo)方面探討本方治療本病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年3月在我院接受治療的SIAKI患者82例，根據(jù)隨機(jī)對照研究原則，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組男24例，女17例；年齡23～73歲，平均(51.6±4.9)歲；急性腎損傷分期：Ⅰ 期12例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例；體重指數(shù)20～26 kg/m2，平均(23.1±1.2)kg/m2。對照組男25例，女16例；年齡23～74歲，平均(51.8±4.8)歲；急性腎損傷分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期7例；體重指數(shù)20～27 kg/m2，平均(23.3±1.3)kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識》對膿毒癥的規(guī)定[4]。符合《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》對急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：膿毒癥發(fā)病后48 h內(nèi)，血清肌酐升高>0.3 mg/dl；推測或已知膿毒癥發(fā)病7 d內(nèi)血清肌酐水平>基線值的1.5倍；尿量<0.5 ml/(kg·h)，時(shí)間超過6 h。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，辨證為瘀毒內(nèi)阻證：持續(xù)高熱，尿量減少，甚至癃閉，神志昏蒙，情志煩躁，口渴口干，身體某部位刺痛或有腫塊，舌質(zhì)紫黯，有瘀斑，脈沉弦或沉遲。年齡20～75歲；急性腎損傷分期為Ⅰ～Ⅲ期；患者對本研究內(nèi)容知情，與醫(yī)院充分溝通后，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：由腎臟缺血、腎毒性物質(zhì)等引起的急性腎損傷者；合并血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、免疫系統(tǒng)缺陷及惡性腫瘤患者；妊娠婦女；合并嚴(yán)重的心血管疾病、急腹癥者；合并低血容量休克者；入院前接受血液透析治療者；合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致無法配合研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用西醫(yī)常規(guī)治療方法，包括：①重癥監(jiān)護(hù)：監(jiān)測血流動力學(xué)、血清氯化物水平及降鈣素原水平；②早期復(fù)蘇：可使用液體復(fù)蘇、血管活性藥物以及小劑量腎上腺皮質(zhì)激素藥；③應(yīng)用抗生素：起先可選用一種或以上抗生素藥物，當(dāng)確定致病菌后，再選用敏感抗生素，但應(yīng)避免使用腎毒性抗生素；④血糖控制：應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，使血糖水平控制在8.3 mmol/L內(nèi)；⑤必要時(shí)機(jī)械通氣：對符合上機(jī)指征患者，予小潮氣量機(jī)械通氣，平臺壓小于30 cmH2O；⑥鎮(zhèn)靜治療：對部分需要鎮(zhèn)靜治療的機(jī)械通氣患者，可適量給予鎮(zhèn)靜治療；⑦營養(yǎng)支持：分腸內(nèi)、腸外兩種營養(yǎng)支持；⑧預(yù)防深靜脈血栓形成。

1.2.2 觀察組：聯(lián)合解毒通腑泄?jié)釡Ａ艄嗄c治療。藥物組成：澤瀉、大黃、草果仁、石菖蒲各50 g。水煎收汁至50 ml，冷卻至37 ℃，患者排凈大小便后，取合適體位，使用一次性輸液器將灌腸液緩慢滴入直腸中，滴注完畢后，再緩慢撤出，藥液在直腸內(nèi)保留30 min左右，每日1次。兩組均以7 d為1個療程，共治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)：采用APACHEⅡ評分對患者治療前后病情進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行評估，其主要由急性生理評分、年齡評分及慢性健康狀況評分三方面構(gòu)成，滿分71分，評分越高，表示病情越嚴(yán)重。②器官衰竭評估評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)：采用SOFA評分對患者治療前后器官衰竭狀況進(jìn)行評估，其包括六個系統(tǒng)，共計(jì)12項(xiàng)內(nèi)容構(gòu)成，每項(xiàng)評分0～4分，評分越高，表示預(yù)后越差。③微循環(huán)指標(biāo)：治療前后分別采用旁流暗視野成像技術(shù)觀察患者舌下微循環(huán)指標(biāo)變化，根據(jù)血管內(nèi)徑和紅細(xì)胞流速計(jì)算灌注血管密度(Perfusion vessel density,PVD)、總血管密度(Total vascular density,TVD)、灌注血管比例(Perfused vessel proportion,PPV)及微血管流動指數(shù)(Microvascular flow index,MFI)。④血清炎性應(yīng)激指標(biāo)：治療前后分別采集患者晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)抗凝離心處理后，分離上層血清，樣本置于-80 ℃冰箱保存，采用免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，采用酶聯(lián)免疫法檢測白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。⑤安全性：對所有患者治療前后行心電圖、肝功能、血、尿、便常規(guī)等檢測，記錄治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[6]制定的療效標(biāo)準(zhǔn)評估療效，痊愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)基本恢復(fù)正常范圍；顯效：臨床癥狀及體征大部分消失，血清肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)較治療前得到明顯改善；有效：臨床癥狀及體征得到一定緩解，血清肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)較治療前得到一定程度改善；無效：臨床癥狀及體征未得到任何緩解，血清肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)較治療前改善不明顯，甚至出現(xiàn)惡化?？傆行? 痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料采用[例(%)]表示，使用χ2檢驗(yàn)評估總有效率；計(jì)量資料分布為正態(tài)分布，且方差齊時(shí)，使用t檢驗(yàn)；若不能滿足上述要求，則使用非參數(shù)方法檢驗(yàn)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較 見表1。兩組治療后APACHEⅡ評分和SOFA評分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較(分)

2.2 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)比較 見表2。兩組治療后PVD、PPV、MFI指標(biāo)均明顯升高(P<0.05)，TVD指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)，且觀察組微循環(huán)指標(biāo)改善幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后血清炎性應(yīng)激指標(biāo)比較 見表3。兩組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組血清炎性應(yīng)激指標(biāo)降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清炎性應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。觀察組總有效率為92.68%，對照組總有效率為73.17%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.5 安全性評價(jià) 治療前后所有患者心電圖、肝功能、尿、便常規(guī)等檢測指標(biāo)均未發(fā)生異常，治療期間兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

膿毒癥能夠引起距離感染部位較遠(yuǎn)的多個器官功能障礙，腎是本病重要的靶器官之一，因而急性腎損傷成為膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一，其會加重膿毒癥病情，顯著增加患者住院時(shí)間及治療費(fèi)用[7]。一項(xiàng)由多個國家和醫(yī)院共同參與研究的結(jié)果顯示，47.5%的重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生急性腎損傷是由膿毒癥發(fā)展所致，當(dāng)SIAKI發(fā)展成急性腎功能衰竭時(shí)，其病死率明顯高于非SIAKI者[8]。另外，膿毒癥是臨床上主要的致死病之一，患者病死率約20%～50%，合并急性腎損傷時(shí)，病情兇險(xiǎn)且進(jìn)展十分迅速，若治療不及時(shí)，超過70%的患者在發(fā)病后1周內(nèi)會因器官功能衰竭而死亡[9]。因此，研究SIAKI發(fā)病機(jī)制并給予相應(yīng)治療，對減少本病病死率，改善患者臨床預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，SIAKI的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，主要包括腎臟缺血再灌注損傷、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)損傷等，各因素相互影響，導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮功能受損，血流動力學(xué)發(fā)生改變，眾多微血栓形成，最終引起急性腎損傷[10-11]。膿毒癥發(fā)病后，受大量內(nèi)毒素和病原微生物刺激，機(jī)體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及吞噬細(xì)胞被激活，發(fā)生炎癥瀑布式反應(yīng)，釋放出大量的炎癥因子，加重病情[12]。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病程早期，機(jī)體釋放出TNF-α、IL-6、IL-2等大量炎性介質(zhì)，機(jī)體通過抗體-抗原反應(yīng)對病原微生物進(jìn)行識別，并分泌釋放多種抗炎因子和炎性標(biāo)記物，誘發(fā)代償性抗炎反應(yīng)綜合征，形成抗炎和促炎的動態(tài)變化[13]。當(dāng)抗炎反應(yīng)占明顯優(yōu)勢時(shí)，機(jī)體對外界抗打擊能力顯著降低，進(jìn)而加劇膿毒癥病情[14]。hs-CRP是一種急性時(shí)相的反應(yīng)蛋白，同時(shí)也是一種重要的炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，當(dāng)機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染反應(yīng)時(shí)，其水平會明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥發(fā)病4 h后hs-CRP即出現(xiàn)明顯升高，且隨著病情發(fā)展而不斷升高，與膿毒癥病情呈正相關(guān)[15]。另外，膿毒癥在發(fā)病過程中還會發(fā)生微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為微靜脈中白細(xì)胞聚集和黏附與微動脈中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、微血栓形成，腎組織中血流循環(huán)不暢，引起細(xì)胞缺血、缺氧，最終導(dǎo)致腎功能障礙[16]。因此，改善微循環(huán)障礙是治療SIAKI的重要途徑。目前，SIAKI的治療仍以抗感染、液體復(fù)蘇、血液凈化、血管活性藥物等為主，患者病死率并未得到有效改善，研究更有效、更豐富的治療方法很有必要。

膿毒癥歸屬中醫(yī)“溫病”“傷寒”疾病范疇，合并急性腎損傷時(shí)歸屬中醫(yī)“關(guān)格”病范疇。中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥發(fā)病過程中累及多處臟腑，肺為華蓋，溫邪上受，最先侵犯肺臟，肺為嬌臟，不能耐受毒邪內(nèi)侵。肺主宣發(fā)肅降，毒邪內(nèi)侵，使肺失宣發(fā)、肅降，毒邪難以排出體外，清氣不能輸布全身，毒邪積聚肺內(nèi)，進(jìn)而輸布全身，導(dǎo)致病情傳變迅速。另外，肺主行水，腎主水液的代謝，諸臟器官竅代謝產(chǎn)生的濁水，經(jīng)三焦水道向下輸注至腎和膀胱。膿毒癥發(fā)病后，陰陽失衡，氣血虧虛，正氣不能對抗毒邪，毒邪、濁水壅滯三焦，進(jìn)而累及腎臟，引起SIAKI。治療應(yīng)遵循解毒利濕、通腑泄?jié)嶂?，給毒邪以出路，阻止其繼續(xù)侵犯臟腑；腑氣通暢，毒邪、濁水下行，有助于恢復(fù)肺氣肅降，清氣升，濁氣降，氣機(jī)升降有序，陰陽平衡，則疾病向愈。本研究使用的解毒通腑泄?jié)釡?，大黃為君藥，其性寒味苦，有清熱瀉火、瀉下攻積、通腑解毒及活血化瘀之功，其有效成分有瀉下、活血、擴(kuò)容血管、改善微循環(huán)、抗炎、抑菌、止痛、抗病毒、抗氧化應(yīng)激及改善腎臟功能等多種活性[17]。澤瀉為臣藥，有利水滲濕、泄熱利尿之功，其歸屬膀胱經(jīng)和腎經(jīng)，因此藥力可直達(dá)病所，其有效成分具有降血糖、抗炎、抗氧化損傷、利尿及保護(hù)腎臟功能的作用[18]。石菖蒲、草果仁共為佐使，石菖蒲是通竅宣氣之要藥，同時(shí)其具有芳香之氣，因而具有較強(qiáng)的行散之力，可發(fā)揮活血行氣、開竅化痰之功，其有效成分具有抑菌、抗炎、抗血栓、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[19]；草果仁消積化食、行氣止痛、燥濕除寒，草果有效成分具有鎮(zhèn)痛、抑菌、抗氧化、改變藥物通透性及調(diào)節(jié)胃腸功能的作用[20]。全方相互配伍，共奏解毒利濕、活血化瘀、通腑泄?jié)嶂?。灌腸治療最早被記載于《傷寒論》中，并在近年來得到了很好的應(yīng)用，現(xiàn)被廣泛用于各種急腹癥、高熱、肛腸疾病、腎功能衰竭、婦科炎癥等多種疾病的治療中。灌腸治療的優(yōu)勢在于吸收的藥物大部分不經(jīng)消化道和肝臟代謝，直接進(jìn)入到血液循環(huán)中，能夠有效避免藥物首過效應(yīng)，并大大減少了藥物毒性對肝臟造成的負(fù)擔(dān)。另外，灌腸治療后的血藥濃度與靜脈給藥十分相似，顯效十分迅速。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后APACHEⅡ評分、SOFA評分、TVD指標(biāo)、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，PVD、PPV、MFI指標(biāo)均明顯升高，且觀察組上述評分和指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對照組，另外，觀察組總有效率明顯高于對照組，兩組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。提示解毒通腑瀉濁湯保留灌腸能夠降低SIAKI患者血清炎性應(yīng)激指標(biāo)，調(diào)節(jié)微循環(huán)，改善膿毒癥所致器官功能損傷，臨床療效確切，安全可靠。