姜雯雯 朱素芹 李榕珊 陳曉菁

福建省婦幼保健院 福建醫(yī)科大學婦兒臨床醫(yī)學院，福建福州 350001

宮腔內(nèi)人工授精（intra-uterine insemination，IUI）是輔助生殖技術中常用的手段之一，經(jīng)過處理和濃縮的男性精液直接通過子宮頸進入女性宮腔， 通過精液數(shù)量的增加及活力的提升提高女性懷孕率。 由于其方法簡單，創(chuàng)傷性小，在臨床中得到了廣泛應用，但由于受到的影響因素較多， 其妊娠成功率始終為8%～22%。 根據(jù)流行病學研究報道，現(xiàn)代女性肥胖的發(fā)生率呈逐年上升趨勢且不斷年輕化。 女性的肥胖會導致月經(jīng)紊亂、排卵障礙，引起不孕及產(chǎn)生孕期并發(fā)癥。 超重或者肥胖的女性即使擁有正常的月經(jīng)也可能較體重指數(shù)（body mass index，BMI）正常的女性的生育力更低。在輔助生殖領域，超重或肥胖問題也越來越受到臨床重視。因此，本研究旨在探討接受夫精人工授精（artificial insemination by husband sperm，AIH）的夫婦因女方BMI 不同對其妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月在福建省婦幼保健院生殖醫(yī)學中心接受夫精人工授精患者夫婦雙方的資料，按照女性BMI 亞洲標準，結(jié)合輔助生殖對女性助孕前體重的要求將患者分為低體重組（BMI＜18.5 kg/m）、正常體重組（18.5 kg/m≤BMI＜24 kg/m）、超重體重組（BMI≥24 kg/m）。納入標準：①女方年齡20～40 歲；②卵巢儲備功能正常；③經(jīng)子宮輸卵管碘油造影或者宮腔鏡證實宮腔形態(tài)正常且至少一側(cè)輸卵管通暢。排除標準：①卵巢功能減退；②雙方染色體異常；③有宮腔粘連（史）、宮腔畸形、其他已知的婦科疾??；④有甲狀腺功能異常、Cushing 綜合征等全身其他系統(tǒng)疾病者； ⑤女方患有遺傳性疾病及其他不適合生育者； ⑥男方精液提示嚴重少、弱、畸精子癥或者AIH 當日精液不符合標準者。 本研究經(jīng)福建省婦幼保健院倫理審查委員會批準（審批號：2022KYLLR03025）。根據(jù)納入與排除標準，共納入3311 例周期，分為三組，其中低體重組393 例，正常體重組2350 例，超重組568 例。三組患者夫婦在女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕原因（原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕例數(shù)）、周期類型（自然周期/促排卵周期例數(shù)）、AIH日子宮內(nèi)膜厚度及男方精液量和活力方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可行性。

表1 三組患者基線資料的比較

1.2 方法

1.2.1 卵泡監(jiān)測 均采用陰道B 超動態(tài)監(jiān)測，自然周期組從月經(jīng)周期的第9～11 天開始監(jiān)測， 根據(jù)卵泡生長情況間隔1～3 d 重復監(jiān)測。 促排卵周期組從月經(jīng)的第2～5 天開始服用來曲唑（Letrozole，LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：180125KF～200520KC），每次2.5～5.0 mg，qd，連用5 d，月經(jīng)10～12 d 超聲監(jiān)測卵泡大小，必要時聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）（寧波人健藥業(yè)集團股份有限公司，批號：171205～201110）注射促排卵。兩種監(jiān)測方案下，在監(jiān)測到卵泡的直徑值≥14 mm 時，配合使用半定量排卵試紙；在監(jiān)測到1～2 枚優(yōu)勢卵泡≥16 mm，同時排卵試紙測到強陽性（C=T）時，予以注射用尿絨毛膜促性素（human chorionic Gonadotropin，HCG，馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：181122-1～201215-1）6000～10 000 IU 肌內(nèi)注射，并于當日下午行夫精人工授精術。1.2.2 精液處理方法 精液以梯度離心法處理，操作方式為IUI。

1.2.3 黃體支持 IUI 術后第2 天行超聲監(jiān)測，若排卵，給予地屈孕酮片（商品名：達芙通，規(guī)格：10 mg/片，荷蘭蘇威制藥公司，批號：354008～362307）10 mg，bid 進行黃體支持；若未排卵，次日再行B 超監(jiān)測，排卵后再次行IUI 術，術后予以地屈孕酮進行黃體支持。

1.3 觀察指標及評價標準

IUI 后14 d 查血hCG 確認是否妊娠， 若HCG＞25 mU/ml 后逐漸下降， 未在超聲下見到妊娠囊而流產(chǎn)者考慮生化妊娠， 移植后1 個月左右行B 超檢查，見胚芽及心管搏動診斷為臨床妊娠，并同時確定孕囊數(shù)。 黃體支持維持至孕10～11 周。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同BMI 患者行AIH 助孕結(jié)局的比較

三組患者的妊娠率、生化妊娠率、臨床妊娠率、異位妊娠率和足月產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而三組患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 通過Bonferroni 方法對流產(chǎn)率的兩兩比較結(jié)果進行校正 （校正的檢驗水準α 為0.017）， 結(jié)果顯示低體重組與正常體重組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.017）；超重體重組的流產(chǎn)率高于正常體重組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.017）。 在早產(chǎn)率的Bonferroni 校正結(jié)果中，低體重組與正常體重組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.017），超重體重組與低體重組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.017）；但超重體重組的早產(chǎn)率高于正常體重組， 差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.017）（表2）。

表2 三組患者AIH 結(jié)局情況的比較[n（%）]

2.2 是否促排卵對BMI≥24 kg/m2 患者行AIH 結(jié)局的影響

BMI≥24 kg/m的人群中，有347 個促排卵周期，有221 個自然周期，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3），具有可比性。 347 個促排卵周期中，有55 個周期妊娠，占比15.9%；221 個自然周期中，妊娠周期共22 個，占比10%。 促排卵周期的妊娠率高于自然周期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。促排卵周期中未發(fā)生生化妊娠，而自然周期中有9 例發(fā)生生化妊娠，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 促排卵周期有2 例發(fā)生異位妊娠，而自然周期中未發(fā)生。 促排卵周期和自然周期的異位妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和足月產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表3 不同促排卵方案BMI≥24 kg/m2 患者基線資料的比較（±s）

表4 不同促排方案對BMI≥24 kg/m2 患者行AIH 結(jié)局的影響[n（%）]

3 討論

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，超重及肥胖人數(shù)日趨增加，很多女性在經(jīng)歷了自然備孕失敗后，會積極尋求輔助生殖技術的幫助， 而女性BMI 與不孕及助孕效果之間的關系目前仍存在一定的爭議。 Cavalcante等學者指出，肥胖女性的生育能力較體重正常者生育能力降低， 自然受孕概率與BMI 成負相關性；另一方面， 肥胖女性更有可能經(jīng)歷流產(chǎn)和反復妊娠損 失。 Zhang 等對中國女性妊娠前體重與妊娠期并發(fā)癥之間的關系的研究顯示，孕前超重與妊娠期糖尿病、子癇前期、巨大兒等均相關。 近年來，輔助生殖技術不斷提高，但是AIH 的總體妊娠率仍處于20%左右。 已有研究顯示， 在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者中，超重人群較正常體重人群表現(xiàn)出更多的不良妊娠結(jié)局。 BMI 超重的女性行AIH 的結(jié)局是否也與BMI 正常女性不同， 筆者就此展開了本次研究。

本研究對3311 個不孕癥人工授精周期進行分析，其中女性正常體重者2350 例，占71.0%；體重超重者為568 例， 占17.1%。 盡管大部分研究未發(fā)現(xiàn)孕前BMI 與IUI 妊娠率顯著相關，但也有學者提出，當BMI＞23.9 kg/m時，不孕癥的發(fā)病率升高。 助孕患者與自然妊娠患者不同，助孕患者在生殖中心行輔助生殖前， 醫(yī)生常規(guī)會通過咨詢其身高、 體重確定其BMI 是否在正常范圍內(nèi)。 因此，行AIH 的女性患者可能已經(jīng)經(jīng)過了飲食與運動的調(diào)整，但仍有少數(shù)患者因基礎體重過重或減重效果不理想而處于BMI 過大的狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，3311 對行AIH 助孕夫婦除女方BMI 外，其他基礎狀態(tài)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 三組患者夫婦在女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕原因（原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕例數(shù)）、周期類型（自然周期/促排卵周期例數(shù)）、AIH日子宮內(nèi)膜厚度、男方精液量及活力方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組的妊娠率、生化妊娠率和臨床妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這兩點可能與國內(nèi)外學者的研究有所不同，也值得再深入探討。三組患者的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與許多學者研究顯示的妊娠丟失率增高結(jié)果大致一致。

超重影響生育力的其中一個機制是超重女性的下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）的平衡被打破，而HPOA 的紊亂又影響了卵泡的正常生長與排出。Hassan 等對2112 名女性的妊娠影響因素的研究調(diào)查指出，BMI＞23.9 kg/m的女性的不排卵風險是體重正常女性的3倍。 因此，在BMI 超重的女性中， 本研究對比了其行AIH 過程中促排卵周期和自然周期的妊娠結(jié)局，結(jié)果提示促排卵周期的臨床妊娠率確實較自然周期高 （15.9% vs.10.0%），且促排卵周期中未發(fā)生生化妊娠；而自然周期中有9 例發(fā)生生化妊娠。 本研究結(jié)果顯示， 對于BMI≥24 kg/m的女性患者而言， 促排卵周期和自然周期的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及足月產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與國內(nèi)學者孫婧等的研究結(jié)果類似。 也有學者的研究結(jié)果顯示，促排卵周期組患者的臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率、雙胎及多胎妊娠率均高于自然周期組。但目前對于哪種促排卵方法的妊娠率較高仍缺乏一個公認的標準方案； 在AIH 周期刺激方面，國內(nèi)外文獻報道結(jié)果也不盡相同。

綜上所述，AIH 是目前操作簡便、創(chuàng)傷性小且并發(fā)癥少的輔助生殖技術，作為體外受精-胚胎移植術（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）前的前期助孕手段，適應性廣泛。對于不同BMI 的女性患者，AIH妊娠結(jié)局受到一定影響。 對于超重患者，仍需要建議該部分女性在接受助孕前應將體重控制在正常水平。