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        彌漫型腱鞘巨細胞瘤治療的研究進展

        2022-10-20 08:31:46虞嘉歡胡凱孟洪明壽澤榆白植標陳春
        中國骨與關節(jié)雜志 2022年10期
        關鍵詞:滑膜單抗復發(fā)率

        虞嘉歡 胡凱 孟洪明 壽澤榆 白植標 陳春

        腱鞘巨細胞瘤 ( tenosynovial giant cell tumour,TGCT )是良性增生性炎癥性疾病,通常累及關節(jié)滑膜、滑膜囊和腱鞘。根據其生物學行為和臨床表現可將其分為局限型腱鞘巨細胞瘤 ( L-TGCT ) 和彌漫型腱鞘巨細胞瘤( D-TGCT )。以前這些腫瘤類型被歸類為色素絨毛結節(jié)性滑膜炎 ( PVNS ),但在世界衛(wèi)生組織最新版本的分類中,TGCT 取代了這個名稱。雖然任何位置都有可能發(fā)病,但局限型主要累及手指和手腕。彌漫型主要累及膝關節(jié)、髖關節(jié)、踝關節(jié)和肘關節(jié)。局限型多為良性,而彌漫型更具侵襲性和破壞性,并可能包含惡性成分,發(fā)生淋巴結轉移。筆者將從流行病學、臨床特點、發(fā)病機制及治療等方面進行綜述。

        一、TGCT 的流行病學、臨床特點及發(fā)病機制

        TGCT 是一種罕見的疾病,國外研究顯示,發(fā)病率為14 / 100 萬,而國內男女發(fā)病比例為 1∶1.78,常在 20~50 歲發(fā)病。D-TGCT 的平均發(fā)病年齡比 L-TGCT 小,最常累及膝、髖、踝和肘關節(jié)?;颊咭话惚憩F為患處疼痛、腫脹及活動受限,部分患者也可有出血性關節(jié)積液。

        多年來,人們對 TGCT 的發(fā)病機制一直知之甚少,認為可能的機制包括炎癥、創(chuàng)傷和代謝異常。

        近年來的文獻顯示,TGCT 是一種與特定基因改變相關的克隆性腫瘤過程,通常由特定易位引起:t ( 1,2 )CSF1:COL6A3。由于是腫瘤樣過程,D-TGCT 在F-FDGPET-CT 上表現為高代謝。在影像學檢查方面,MRI 檢查是目前診斷 D-TGCT 的重要方法。MRI 能呈現 D-TGCT 的特征性效應:在 T加權像上,D-TGCT 表現出特異性的膨脹性偽影,稱為順磁效應 ( 開花效應 ),這是由于含鐵血黃素沉淀物導致的低信號區(qū)域擴大,典型的 MRI 表現為滑膜組織從輕度增生到形成廣泛腫塊的結節(jié)樣增生,可據此與其它腫塊進行區(qū)分。此外,MRI對 TGCT 的術后復發(fā)的診斷也有重要意義。在 TGCT中,CSF1 在少數腫瘤細胞中過表達,并產生 CSF1 濃度梯度,吸引組成腫瘤主體的 CSF1R 表達細胞 ( 主要是巨噬細胞 ),導致其異常聚集,形成腫塊,稱為“旁分泌景觀效應”。

        二、TGCT 的當前的治療策略

        D-TGCT 有幾種治療方案可供選擇,目前手術切除是治療 D-TGCT 的主要方法,但對于具體的手術方式,研究者們的意見并不一致,需根據具體情況來決定行關節(jié)鏡手術還是開放手術。放射滑膜切除術和外照射 ( EBR ) 可作為 D-TGCT 手術的輔助治療。此外,在疾病嚴重的情況下,有時需要行全關節(jié)置換術,甚至截肢。

        1.手術切除:TGCT 常發(fā)生在較大的關節(jié),膝關節(jié)是最常見的疾病部位。L-TGCT 手術治療的復發(fā)率低于 10%,關節(jié)鏡手術和開放手術切除的術后復發(fā)率差別較小。相比之下,D-TGCT 的復發(fā)率較高,總體復發(fā)率 13.0%~47.6%。完全手術切除與部分切除相比復發(fā)率較低。根據 Noailles 等一項文獻綜述顯示,關節(jié)鏡滑膜切除術適用于治療膝、髖、踝、肩關節(jié) L-TGCT 以及膝關節(jié)的 D-TGCT。Quaresma 等回顧了 2009 年至 2017 年TGCT 的外科治療效果,發(fā)現膝關節(jié)鏡下滑膜切除術后復發(fā)率為 22%~57%,而膝關節(jié)開放滑膜切除術后復發(fā)率為9%~28%。徹底切除 TGCT 可降低復發(fā)率,術后積極功能鍛煉可取得良好的康復效果。雖然完全手術切除D-TGCT 能較好地控制疾病的發(fā)展,但其對醫(yī)師技術要求很高,而且經常存在術后并發(fā)癥,如關節(jié)出血、關節(jié)僵硬和關節(jié)不穩(wěn)定等,導致肢體功能喪失。Cheng 等跟蹤隨訪了 7 例接受了膝關節(jié)鏡下滑膜切除的 D-TGCT 患者,平均年齡為 29.4 歲。經過 4 年的隨訪后,并沒有觀察到疾病的復發(fā)。因此,對于要求創(chuàng)傷小或肢體活動需求較大的患者,仍可以選擇關節(jié)鏡下滑膜切除術。當然對于 TGCT開放手術或微創(chuàng)手術目前仍未有確定的治療方案,筆者認為對于鄰近關節(jié)或關節(jié)內的主要以微創(chuàng)為主,關節(jié)外的由于受解剖限制,還是以開放切除為佳,但需術中操作仔細,減少局部組織的損傷。

        2.外照射放射治療 ( external beam radiotherapy,EBRT )及放射滑膜切除術 ( isotope radiation synovectomy ):既往發(fā)現 EBRT 或放射滑膜切除術均可作為手術的輔助治療。在治療 D-TGCT 方面,諸多學者觀察到手術結合 EBRT 后效果不一,復發(fā)率在 0%~17.4%。由于輻射也會損害附近的正常細胞,所以有學者采用 EBRT 后存在皮膚過敏反應、傷口愈合不良、關節(jié)僵硬、癌變和病理性骨折等并發(fā)癥。臨床中也有部分學者進行放射滑膜切除術初步的嘗試,但也發(fā)現存在軟骨損傷、關節(jié)內出血、不能降低復發(fā)率等缺陷。因此,目前此兩種技術在臨床中應用減少,在手術或其它治療效果不佳的情況下可以考慮,但需明確治療后患者的生活質量與總劑量、關鍵組織的照射劑量和治療計劃質量密切相關,臨床醫(yī)師需要權衡利弊,維持患者良好的生活質量。

        三、新型治療策略

        D-TGCT 是一種交界性腫瘤,發(fā)病平均年齡比 L-TGCT小,具有一定的侵襲性及復發(fā)性?,F階段,手術切除仍是治療 D-TGCT 的金標準。但是手術治療 D-TGCT 的復發(fā)率較高,總體復發(fā)率 13.0%~47.6%。因此,學者們正在尋找 D-TGCT 治療的新方法。近年來,發(fā)病機制即 CSF1 過表達引起 CSF1R 表達細胞聚集從而形成腫瘤的發(fā)現,表明針對 CSF1R 的單克隆抗體可以用于手術前新輔助降期以及無法手術或術后可能導致嚴重并發(fā)癥的患者,并且已有研究驗證了治療效果。現對新型藥物在 D-TGCT 中的應用研究進展進行綜述。

        1.免疫療法:TNFa 在類風濕性關節(jié)炎 ( rheumatoid arthritis,RA ) 的發(fā)病機制中起著關鍵作用。在 RA 的治療中,阻斷 TNFa 可改善臨床癥狀,減少滑膜中的巨噬細胞浸潤。根據 TGCT 患者的滑膜中存在巨噬細胞和炎癥細胞因子 TNFa這一發(fā)現,英夫利昔單抗 ( infliximab ) 和依那西普 ( etanercept ) 等抗 TNFa 藥物,在 TGCT 患者中進行了藥物試驗,取得了較好的結果。

        ( 1 ) 英夫利昔單抗:Kroot 等報道了 1 例膝關節(jié)部位腫瘤 ( 經過開放性滑膜切除術和關節(jié)內注射釔 -90 后 )復發(fā)的 TGCT 患者,該患者在英夫利昔單抗治療后臨床癥狀有所改善,同時滑膜中巨噬細胞和 TNFa 顯著減少。這是第一個報道英夫利昔單抗治療 D-TGCT 的研究,為進一步研究抗 TNFa 藥物治療復發(fā)性 D-TGCT 提供了實驗依據。Praino 等報道了 3 例難治性膝關節(jié) TGCT 的患者應用關節(jié)腔內注射英夫利昔單抗的療效:2 例患者在關節(jié)腔內注射藥物后,接受了滑膜切除術;另外 1 例患者僅接受了藥物注射治療。隨訪 12 個月,3 例患者的臨床癥狀皆得到了明顯的改善,且 3 例患者均無復發(fā)。

        也有學者對英夫利昔單抗的療效提出疑問。Felis-Giemza 等報道了 1 例膝關節(jié)難治性 TGCT 的患者應用此治療方式的病例,結果并未觀察到臨床癥狀的改善。且已經有研究證實抗 TNFa 藥物對于肝臟的損傷,但停藥后對肝臟的損傷是可逆的。

        ( 2 ) 依那西普:依那西普與英夫利昔單抗同為抗 TNFa藥物。Zhao 等報道了 1 例膝關節(jié)復發(fā)的患者,在關節(jié)內注射依那西普后取得了較好的效果。Fiocco 等報道了2 例關節(jié)鏡下滑膜切除術前應用依那西普的病例,結合手術治療后患者膝關節(jié)活動明顯改善。此患者進行了聯合治療,因此依那西普在本病例中的作用并不明確。雖然以上藥物取得部分療效,但應注意到的是,目前報道病例仍罕見,并且具體的藥理機制仍不明確,臨床中仍需大量病例驗證其效果,并且需密切注意其可能發(fā)生的并發(fā)癥。

        2.靶向治療:2006 年,Robert 等發(fā)表文章稱,大多數TGCT 病例中存在 1p13 的染色體易位且進一步證明 CSF1基因位于染色體 1p13 斷裂點,通過易位將 CSF1 融合到COL6A3 ( 2q35 ),導致 CSF1 的過表達。CSF1R 的全稱是集落刺激因子 1 受體,也被稱為巨噬細胞集落刺激因子受體,是一種位于細胞表面的蛋白質,控制巨噬細胞的產生、分化和功能執(zhí)行。CSF1 能促進單核細胞分化為腫瘤相關巨噬細胞 ( TAMs ),并促進 TAMs 在腫瘤微環(huán)境中的存活。在 TGCT 中,CSF1 在少數腫瘤細胞中過表達,并產生 CSF1 的梯度,吸引組成腫瘤主體的 CSF1R 表達細胞 ( 主要是巨噬細胞 )。CSF1 / CSF1R 自分泌軸導致巨噬細胞等異常聚集,通過“旁分泌景觀”效應形成腫塊。

        ( 1 ) 伊馬替尼 ( Imatinib ):學者們假設 CSF1R 抑制劑可能破壞這種“旁分泌景觀”效應,從而抑制TGCT 生長。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,對BCR-ABL、c-Kit ( CD117 ) 和 CSF1R 具有活性。Blay等首先報告了 CSF1R 抑制劑伊馬替尼在 TGCT 中的作用:1 例 34 歲女性右肘 TGCT 手術復發(fā)用伊馬替尼治療后完全緩解。Verspoor 等在 58 例晚期 TGCT 患者的回顧性研究中,報告了伊馬替尼治療后的結果:其中 17 例完全緩解或部分緩解,1 年和 5 年無進展生存率分別為 71%和 48%。

        一些臨床試驗目前正在研究 CSF1R 抑制劑在 TGCT患者中的使用效果,如尼洛替尼 Nilotinib、培西達替尼Pexidartinib ( PLX3397),以及單克隆抗體,如依米妥珠單抗 emactuzumab為代表性的靶向治療藥物正表現出樂觀的臨床治療效果。

        ( 2 ) 尼洛替尼 ( Nilotinib ):Gelderblom 等進行了一項為期 12 周的尼洛替尼藥物試驗,發(fā)現超過 90% 的局部晚期不能手術的 D-TGCT 患者,通過 12 周的尼洛替尼治療實現了病情控制。結果表明,CSF1R 抑制劑尼洛替尼對不能手術的 D-TGCT 患者具有抗腫瘤活性。Verspoor 等報道了 1 例顳下頜關節(jié) TGCT 的病例在全身應用尼洛替尼后,隨訪 5 年后,未見疾病復發(fā)。但是由于隨訪觀察的時間較短或病例數較少,需要有更加長期的跟蹤隨訪及更大量的病例數,以評估尼洛替尼的長期效果。

        ( 3 ) 培西達替尼 ( Pexidartinib / PLX3397 ):2019 年8 月,美國 FDA 批準培西達替尼膠囊用于治療嚴重肢體功能障礙且無法通過手術治療改善癥狀的 TGCT 成年患者。PLX3397 Ⅰ 期研究的數據顯示,有 12 / 23 例實現了部分緩解,試驗中只有 1 例病情進展。藥物試驗不良反應包括面部水腫、乏力、發(fā)色改變、惡心、皮疹和眼眶周圍水腫。

        Tap 等報告了一項 PLX3397 的 Ⅲ 期全球臨床試驗的結果:在研究的第一階段 ( 隨機雙盲 ),符合條件的參與者將被分配到 PLX3397 組 ( 61 例 ) 或安慰劑組 ( 59 例 )治療 24 周 ( PLX3397 組有 9 例退出,安慰劑組有 11 例退出 ),在第 25 周完成評估。在第一階段中服用 PLX3397的患者可以繼續(xù)進入到第二階段。第一階段,在 25 周時通過 RECIST1.1 ( 實體腫瘤反應評價標準 1.1 版 ) 評估獲得完全緩解 ( 或部分緩解 ) 的患者比例:PLX3397 組為 39%( 61 例中的 24 例 ),而安慰劑組為 0%。根據腫瘤體積評分在第 25 周達到完全緩解的患者中,PLX3397 組為 56%( 34 / 61 ),安慰劑組為 0% ( 59 例均未達到完全緩解 )。值得注意的是,治療組中有 8 例因肝臟不良反應 ( 高膽紅素血癥和轉氨酶升高 ) 而停用 PLX3397。在肝臟的形成過程中,肝臟巨噬細胞發(fā)育并成熟為 Kupffer 細胞,可參與肝酶的清除。由于 CSF1R 抑制劑可消耗 Kupffer 細胞,其通常會引起肝酶升高。除了引起肝酶升高這一常見副作用外,培西達替尼的安全性在可接受范圍內,但仍不可忽視其對肝臟的毒性作用。培西達替尼可造成混合性或膽汁淤積性肝毒性作用,這一副作用是少見的,但同時也是嚴重的。Bauer 等的一項藥物試驗中,有 4 例嚴重肝毒性患者的癥狀在 2 個月內緩解,1 例嚴重膽汁淤積的患者在 7 個月后緩解。長期隨訪中未出現新的肝臟嚴重并發(fā)癥。因此,使用此藥物時必須進行肝功能監(jiān)測。培西達替尼是 FDA 批準的第一個該適應證的全身治療藥物,是Ⅲ 期試驗的積極成果。

        ( 4 ) 依米妥珠單抗 ( emactuzumab / RG7155 ):隨著近年來高通量測序技術的普及,應用單克隆抗體進行精準醫(yī)療成為可能。單克隆抗體對于相應抗原具有高度特異性,表現為特異性結合及選擇性殺傷靶細胞。依米妥珠單抗是一種 CSF1R 單克隆抗體。

        Cassier 等報告了第一個針對 CSF1R 的單克隆抗體依米妥珠單抗 ( RG7155 ) 的 Ⅰ 期研究。28 例患者中有24 例 ( 86% ) 達到了緩解。在本研究中,28 例患者中有4 例患者的天冬氨酸轉氨酶升高,但沒有檢測到肝細胞功能或完整性受損。5 例患者報告了 5 例嚴重不良事件 ( 眶周水腫 1 例、紅斑狼瘡 2 例、紅斑 1 例和皮下皮炎 1 例 )。

        此后的 Ⅲ 期試驗中,Cassier 等對 63 例靜脈注射依米妥珠單抗的患者進行了為期 2 年的隨訪。36 例患者進行了組織活檢,結果顯示 CSF1R 陽性和 CD68 / CD163陽性的巨噬細胞顯著減少。最佳總體客觀緩解率 ( objective remission rate,ORR ) ( 實體腫瘤反應評價標準 1.1 版 ) 為71%,且經過 1 年后 ORR 為 70%,2 年后 ORR 為 64%。依米妥珠單抗的耐受性良好,大多數不良事件為 Ⅰ 級或Ⅱ 級。最常見的不良事件是瘙癢 ( 70% )、乏力 ( 39% ) 和水腫 ( 49% )。

        相比之下,在一項尼洛替尼的 Ⅱ 期研究中,治療進行到 12 周時,51 例接受了尼洛替尼治療的 D-TGCT 患者癥狀均未緩解。隨著將來精準醫(yī)療的發(fā)展,相信依米妥珠單抗會比尼洛替尼等有更加廣闊的應用前景。

        四、D-TGCT 治療的問題和展望

        D-TGCT 是一種增殖性炎癥性病變,但可能包含惡性成分。D-TGCT 具有侵襲大關節(jié)的傾向,并可能造成關節(jié)功能障礙,影響患者日常工作生活。目前,開放手術切除仍然是治療 D-TGCT 的金標準。由于復發(fā)率高,患者可能需要進行多次治療,對患者的生活質量有重大影響。近年來,研究發(fā)現大多數 TGCT 病例中都存在特定易位:t ( 1,2 ) CSF1:COL6A3,對于晚期原發(fā)性和復發(fā)性疾病,針對 CSF1-CSF1R 軸的特異性治療可能是目前患者群體的最佳選擇。針對該疾病的分子機制,新的 CSF1 抑制劑的開發(fā)為 D-TGCT 患者提供了一條新的治療途徑。免疫療法和靶向治療是目前熱門的新型療法。此種新藥的療效在前期臨床試驗中得到了證實,同時也獲得了令人興奮的結果。臨床結果表明,在手術不能切除或手術后復發(fā)的患者中取得了較好的效果。然而,這些新療法在常規(guī)環(huán)境下的實施仍存在挑戰(zhàn),臨床中但仍需進一步長期的隨訪觀察,以判斷藥物的持久性效果。雖然全身系統(tǒng)治療對緩解患者的病情有效,但需注意可能產生全身的副反應。如肝功能異常、瘙癢、乏力和水腫、藥物應答率低等。優(yōu)化解決以上藥物并發(fā)癥將有望提高患者的生活質量。筆者期望隨著新型藥物的研制與傳統(tǒng)手術的進一步增強,可能為D-TGCT 治療提供更加確切有效的臨床效果。

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