王海斌 李暉 陳曉蕾 劉娜 嚴(yán)曉會(huì) 鄒玉 李春梅吳長會(huì) 陳華仙 劉向 龔明 李全美

1云南大學(xué)附屬醫(yī)院（云南省第二人民醫(yī)院、云南省眼科醫(yī)院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（昆明 650000）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［1］，曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷［2-3］，以脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積為主要病變特征［4］。MAFLD 呈全球流行趨勢，是當(dāng)前全球最常見的慢性肝臟疾病，普通成年人MAFLD 患病率為6.3%～45%［5］。隨著肥胖（BMI ≥28 kg/m2）和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的流行，MAFLD已成為我國第一大慢性肝臟疾病和健康查體肝功能異常的首要病因，流行情況不容忽視。一項(xiàng)來自日本基于社區(qū)水平的報(bào)道，在飲食習(xí)慣不健康的患者中，MAFLD 的患病率明顯增加［6］。針對(duì)亞洲人群的一項(xiàng)研究顯示，不健康的生活和飲食方式是明確與MAFLD 發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素［7］。瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）作為一種比較成熟的無創(chuàng)檢查而逐漸應(yīng)用于臨床，其操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出不同程度的肝纖維化或早期肝硬化［8］。本研究以FibroTouch 評(píng)估患者脂肪衰減及肝硬度，采用多因素二分類logistic 回歸分析方法，探討肥胖及不良生活習(xí)慣對(duì)MAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年7月至2018年7月于云南大學(xué)附屬醫(yī)院行FibroTouch 的就診者進(jìn)行橫斷面分析，根據(jù)FibroTouch 所檢測CAP 值將就診者分為健康對(duì)照組（n= 1 731）及MAFLD 組（n= 410），再根據(jù)FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進(jìn)展性肝纖維化組（n=148）。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［9］。MAFLD 診斷符合《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識(shí)》［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 周歲；（2）肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspertate aminotransferase，AST）＞40 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞50 U/L及總膽紅素（total bilirubin，TBil）＞21 μmol/L者；（3）合并HAV、HBV、HCV、HDV、HEV 和（或）HIV 感染者；（4）酒精性肝病患者（參照2018年版《酒精性肝病防治指南》）；（5）自身免疫性肝病患者（參照2011年版《自身免疫性肝病診斷和治療指南》）；（6）藥物性肝損傷患者（參照2021 APASL共識(shí)指南：藥物性肝損傷）；（7）肝硬化及遺傳代謝性肝病患者；（8）合并妊娠和（或）肝臟占位性病變者；（9）合并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、高血壓病和（或）心血管系統(tǒng)疾病者。

1.2 實(shí)施方法

1.2.1 肝臟瞬時(shí)彈性成像 檢查儀器為無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司研制的FibroTouch 系列超聲診斷儀，LSM 檢測單位為Kpa、CAP 檢測單位為db/m；由操作經(jīng)驗(yàn)≥1 000 次的固定操作者按照使用FibroTouch 相關(guān)規(guī)范培訓(xùn)實(shí)際要求進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)；（2）檢測部位存在明顯瘢痕組織者；（3）無法較好配合檢測體位者。

1.2.2 不良生活習(xí)慣定義 （1）不進(jìn)食早餐：每周不進(jìn)食早餐的次數(shù)≥4 d；（2）晚睡：每周入睡時(shí)間晚于23 時(shí)的次數(shù)≥4 d；（3）點(diǎn)外賣：每周點(diǎn)外賣天數(shù)≥4 d，每天點(diǎn)外賣次數(shù)≥1 次；（4）久坐：清醒狀態(tài)下每天坐姿的累計(jì)時(shí)間≥6 h，和（或）每次坐姿1.5 h 以上，每周≥4 d。

1.2.3 研究因素 性別、年齡、BMI、肝纖維化及肝硬化（進(jìn)展性肝纖維化定義［11］：LSM ≥9.8 Kpa）、CAP、不良生活習(xí)慣（不進(jìn)食早餐、晚睡、點(diǎn)外賣、久坐）。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test 和P-P 圖進(jìn)行判斷，符合正態(tài)分布的變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman 分析；多因素二分類logistic 回歸分析采用Enter 法得出危險(xiǎn)因素及OR值；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 根據(jù)FibroTouch 所檢測CAP值將就診者分為健康對(duì)照組（n=1 731）及MAFLD組（n= 410），再根據(jù)FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進(jìn)展性肝纖維化組（n= 148）。健康對(duì)照組及MAFLD 組間性別、LSM、BMI 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無或輕度肝纖維化組及進(jìn)展性肝纖維化組間年齡、CAP、BMI、不良生活習(xí)慣差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 基線指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of baseline indicators

2.2 年齡、CAP、BMI 與LSM 的相關(guān)性分析MAFLD 組中年齡、BMI 與LSM 間存在明顯正相關(guān)性（P＜0.001），見表3。

表3 研究因素與LSM 相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis between research factors and LSM

2.3 二分類logistic 回歸分析 對(duì)性別、年齡、BMI、不良生活習(xí)慣等研究因素進(jìn)行賦值見表4。采用Enter 法分析出BMI、不良生活習(xí)慣是MAFLD患者肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表5。

表4 研究因素賦值Tab.4 Assignment of research factors

表5 二分類logistic 回歸分析結(jié)果Tab.5 Results of logistic regression analysis

表2 基線指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of baseline indicators例（%）

3 討論

由于城市化及老齡化，伴隨而來的則是肥胖、血脂異常、DM 和MetS 等問題，MAFLD 患病率亦隨之逐年增長，新發(fā)人數(shù)比例約為4%，且以東部、南部城市較為集中［12-13］。北京大學(xué)魏來教授利用Markov 模型預(yù)測2016年-2030年所有國家的MAFLD 患病率將出現(xiàn)中等程度的增長（0 ～30%），預(yù)測我國MAFLD 患者將從2016年的246.33 萬人增長到2030年的314.58 萬人。

前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 患者預(yù)期壽命縮短，其中惡性腫瘤、心血管疾病和肝硬化等為主要的死亡原因。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、不良生活習(xí)慣等危險(xiǎn)因素增加了MAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。而有研究報(bào)道，MAFLD 所致肝臟高纖維化與所有癌癥和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)［14-15］，且肝纖維化進(jìn)展至F2 期以后，肝病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加50 ～80 倍［16-17］。

如何早期評(píng)估MAFLD 患者肝纖維化程度以盡早給予干預(yù)已成為治療該病面臨的關(guān)鍵問題之一。目前，肝活組織檢查仍是評(píng)估肝臟纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但從其檢查費(fèi)用、穿刺風(fēng)險(xiǎn)等方面考慮，該檢查不適合作為評(píng)估MAFLD 患者肝纖維化程度的一種普遍意義上的診斷工具。早年有研究［18］利用年齡、BMI、空腹血糖受損（IFG）、AST/ALT 比值、血小板（PLT）及血清白蛋白（ALB）6 個(gè)常規(guī)變量創(chuàng)建了NAFLD 患者肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)（NFS），但其缺點(diǎn)為對(duì)早-中期肝纖維化不敏感?！?016年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所非酒精性脂肪性肝病的評(píng)估和管理指南》中提出可根據(jù)血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TMP1）的數(shù)值，經(jīng)由公式計(jì)算后可用于評(píng)估進(jìn)展性肝纖維化［19］，但目前其在我國醫(yī)院中開展仍不成熟。

目前，國內(nèi)外對(duì)MAFLD 的研究多集中于血糖、胰島素水平、血脂、肝功等生化指標(biāo)的分析上，對(duì)于不良生活習(xí)慣在肝纖維化進(jìn)展中的影響研究較少，甚至國內(nèi)外文獻(xiàn)沒有標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)不良生活習(xí)慣類別及層級(jí)的定義。本研究則以FibroTouch檢測的LSM 為分組標(biāo)準(zhǔn)，將納入的410 例MAFLD患者分為無或輕度肝纖維化組（LSM ＜9.5 Kpa）及進(jìn)展性肝纖維化組（LSM ≥9.5 Kpa），對(duì)其性別、年齡、BMI、不良生活習(xí)慣（不進(jìn)食早餐、晚睡、點(diǎn)外賣、久坐）等進(jìn)行二分類回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、不良生活習(xí)慣是MAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究強(qiáng)調(diào)提出，MAFLD 在亞洲乃至全球的流行情況很有可能被嚴(yán)重低估［20］。因此，開展更好的檢測方法和評(píng)分系統(tǒng)以用于篩查MAFLD及預(yù)測肝臟纖維化進(jìn)展為當(dāng)前亟待解決的問題，有待多領(lǐng)域合作研究。而本研究結(jié)果為建立MAFLD 患者肝纖維化評(píng)估提供了一定的理論支持，亦為不良生活習(xí)慣的標(biāo)準(zhǔn)化定義提供一定的基礎(chǔ)參考。