賴曉端，陳少虹

普寧華僑醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 普寧 515300

人乳頭瘤病毒(HPV)主要通過性接觸傳播，有較強的傳染性，且感染存在有易復發(fā)、隱匿、遷延難愈等特點，在育齡期女性中的發(fā)生率較高。流行病學報道，妊娠期細胞免疫功能受到明顯抑制，降低機體抗感染能力，從而增加HPV感染率[1]。又有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期機體雌二醇可刺激一氧化氮的合成及釋放，抑制免疫功能形成，增加HPV易感性[2]。廖燕等[3]研究表明，孕酮能夠提高HPV非轉(zhuǎn)錄區(qū)的編碼活性，利于妊娠期HPV的復制。調(diào)查研究顯示，非妊娠期孕婦HPV感染率顯著低于妊娠期孕婦宮頸HPV感染，提示妊娠期女性易感HPV[4]。近年來，隨著妊娠期HPV感染率不斷增加，其與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系也備受臨床關(guān)注。有研究報道，妊娠期HPV感染能夠經(jīng)母嬰傳播途徑，引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[5]。動物實驗報道，血清孕酮、雌二醇變化對妊娠結(jié)局有一定預測價值[6]。本研究旨在分析妊娠期HPV感染患者血清孕酮、雌二醇水平變化及其妊娠結(jié)局，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年3月普寧華僑醫(yī)院收治的60例妊娠期HPV感染孕婦作為研究對象(觀察組)。納入標準：(1)自然受孕，單胎妊娠；(2)確診HPV感染；(3)未接受陰道局部治療和用藥；(4)無陰道出血；(5)未接受絨促性素或黃體酮保胎。排除標準：(1)既往有習慣性流產(chǎn)、胎膜早破、前置胎盤等；(2)既往確診宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸炎等宮頸疾病史；(3)合并其他病毒或細菌感染；(4)染色體異常。兩組孕婦的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準?；颊呔椴⒑炇鹜鈺?/p>

表1 兩組孕婦的基線資料比較(±s)

表1 兩組孕婦的基線資料比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 64年齡(歲)27.06±2.11 26.79±2.28 0.683 0.496身高(cm)160.97±2.76 160.35±2.62 1.569 0.119體質(zhì)量(kg)61.02±6.22 62.71±5.48 1.608 0.111月經(jīng)周期(d)30.21±0.71 30.33±0.65 0.983 0.328停經(jīng)時間(周)7.42±1.15 7.65±1.11 1.133 0.259初產(chǎn)婦37 40經(jīng)產(chǎn)婦23 24 0.009 0.924產(chǎn)婦

1.2 觀察指標與評價(檢測)方法(1)妊娠期HPV感染分型情況：于停經(jīng)時間10周左右檢測兩組孕婦的HPV。采集兩組孕婦3 d內(nèi)無性生活，且30 d內(nèi)未使用陰道栓劑的標本。在宮頸外口插入專用HPV采樣器，順時針或逆時針旋轉(zhuǎn)5圈，于宮頸口鱗狀上皮與柱狀上皮交界處刮取分泌物，并收集樣本。取出宮頸刷，放置于配套試管內(nèi)，標注編號及日期，放置于4℃恒溫冰箱。用96孔平板法測定HPV基因組序列。(2)血清孕酮、雌二醇水平：采集兩組孕婦停經(jīng)時間10周左右的清晨空腹肘部靜脈血6 mL，在低溫離心機下按照2 000 r/min離心10 min，分離血清。用電化學發(fā)光免疫分析法測定血清孕酮、雌二醇濃度，試劑盒均購自上海研卉生物科技有限公司。(3)不良妊娠結(jié)局：不良妊娠結(jié)局包含先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)等發(fā)生情況，診斷均由病史、實驗室指標、超聲等影像學檢查確診。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期HPV感染分型情況60例妊娠期HPV感染者中，低危型HPV感染27例，其中HPV-42有2例、HPV-53有4例、HPV-62有19例，其他有2例；高危型HPV感染33例，其中HPV-16有13例、HPV-18有9例、HPV-52有6例、HPV-58有3例，其他有2例。

2.2 兩組孕婦的血清孕酮、雌二醇水平比較觀察組孕婦的血清孕酮、雌二醇水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組孕婦的血清孕酮、雌二醇水平比較(±s)

表2 兩組孕婦的血清孕酮、雌二醇水平比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 64孕酮(nmol/L)17.02±2.85 22.29±4.77 7.407 0.001雌二醇(pmol/L)743.19±76.05 875.74±104.16 8.048 0.001

2.3 兩組孕婦的不良妊娠結(jié)局比較觀察組孕婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為15.00%，明顯高于對照組的3.13%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組孕婦的不良妊娠結(jié)局比較（例）

2.4 妊娠期HPV感染不同妊娠結(jié)局者的血清孕酮、雌二醇水平比較妊娠期HPV感染有不良妊娠結(jié)局者的血清孕酮、雌二醇水平明顯低于妊娠期HPV感染無不良妊娠結(jié)局者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 妊娠期HPV感染不同妊娠結(jié)局者血清孕酮、雌二醇水平比較(±s)

表4 妊娠期HPV感染不同妊娠結(jié)局者血清孕酮、雌二醇水平比較(±s)

組別有不良妊娠結(jié)局組無不良妊娠結(jié)局組t值P值例數(shù)9 51孕酮(nmol/L)14.80±2.44 17.41±2.92 2.525 0.014雌二醇(pmol/L)576.98±53.22 772.52±80.08 7.030 0.001

3 討論

HPV為雙鏈DNA病毒，有特殊的嗜上皮性，可導致機體皮膚和黏膜鱗狀上皮增殖，流行病學發(fā)現(xiàn)[7]，HPV感染與子宮癌前病變及子宮頸癌有直接關(guān)系。妊娠期孕婦為HPV的易感人群，HPV感染可能引起宮頸病變的惡性發(fā)展，還有可能在妊娠時經(jīng)胎盤、羊水發(fā)生宮內(nèi)傳播，另外嬰幼兒期HPV持續(xù)感染有可能引起成人后瘤形成。妊娠期孕婦陰道分泌物的含量明顯增加，盆腔血供較豐富，可增加病毒及細菌的易感性，從而有利于HPV的感染。

目前有研究報道，機體性激素濃度波動與HPV發(fā)生率有明顯相關(guān)性[8]。妊娠期性激素能夠抑制細胞免疫反應，降低免疫球蛋白G濃度，抑制機體免疫功能，導致HPV復制活躍，降低對HPV清除能力。孕酮為胎盤發(fā)育的重要激素，主要來自于細胞滋養(yǎng)層，孕酮促進肌纖維松弛，降低興奮性，并可抑制子宮收縮，為胚胎和胎兒在宮內(nèi)正常生長發(fā)育提供有利條件。妊娠期間機體孕酮濃度過高對淋巴細胞激活及細胞毒性有抑制作用，利于母體對胎兒產(chǎn)生免疫耐受。妊娠早期孕酮濃度較平穩(wěn)，隨著妊娠時間的增加，母體血清孕酮值不斷上升。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間孕酮水平與HPV感染有一定聯(lián)系[9]。本研究結(jié)果也顯示，妊娠期HPV感染孕婦血清孕酮水平較妊娠期無HPV感染孕婦低，提示妊娠期HPV感染孕婦的血清孕酮水平有所降低。雌二醇的性激素作用較強，可促進女性副性征及性器官的正常發(fā)育，妊娠期間，雌二醇可對生殖器官和妊娠形成影響，此外雌二醇能夠增加孕婦子宮內(nèi)膜厚度，一定程度的調(diào)節(jié)子宮黏膜免疫系統(tǒng)。有研究報道，血清雌二醇能夠降低機體免疫功能，增加HPV的易感性[10]。本研究中妊娠期HPV感染孕婦血清雌二醇水平相對較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。HPV能夠增加自身感染率，且有研究能夠增加細菌性陰道病的發(fā)生風險，導致不良妊娠結(jié)局[11]。

國外學者也發(fā)現(xiàn)，妊娠期HPV感染易增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等發(fā)生風險[12]。雷釗環(huán)通過研究也表示[13]，HPV感染孕婦細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎的陽性率更高，增加流產(chǎn)風險。既往研究認為，HPV能夠抑制E-鈣粘素基因轉(zhuǎn)錄，下調(diào)絨毛滋養(yǎng)細胞E-鈣粘素的表達，影響毛滋養(yǎng)層細胞遷移及浸潤，引起流產(chǎn)[14]。流產(chǎn)是常見的不良妊娠結(jié)局，可在妊娠期各階段發(fā)生，主要見于妊娠早期，不僅能夠影響母體及胎兒健康，且可增加母體生殖器官疾病的風險，增加受孕難度或不孕。妊娠12周內(nèi)，血清孕酮水平過低可明顯增加早期流產(chǎn)風險，異位妊娠時，機體孕酮濃度較低。雌二醇可抑制機體的免疫攻擊反應，為母體胚囊植入提供穩(wěn)定環(huán)境。妊娠期雌二醇濃度能夠反映孕婦卵巢黃體及卵泡質(zhì)量，其濃度不斷下降是反映胚胎停育的重要指標之一。最近研究報道，妊娠期孕婦血清雌二醇能夠反映妊娠結(jié)局，雌二醇濃度隨著妊娠周期的增加不斷上升[15]。安胎成功者機體雌二醇濃度不斷上升，臨床通過雌二醇濃度可對先兆流產(chǎn)者的預后進行預測指導[16]。且大多數(shù)異位妊娠者血清雌二醇濃度較正常宮內(nèi)妊娠者低。孟晶晶等研究表明[17]，孕酮和雌二醇濃度下降能夠增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高，間接推測妊娠期HPV感染能夠引起不良妊娠結(jié)局。分析原因可能與HPV感染能夠引起陰道內(nèi)環(huán)境改變，是引起流產(chǎn)的影響因素之一，且合并HPV感染者血清孕酮、雌二醇濃度較低能夠進一步增加流產(chǎn)率。

綜上所述，妊娠期HPV感染者血清孕酮、雌二醇水平明顯降低，且妊娠期HPV感染合并不良妊娠結(jié)局者的血清孕酮、雌二醇水平明顯低于妊娠期HPV感染無不良妊娠結(jié)局者，臨床上通過監(jiān)測HPV感染孕婦的血清孕酮、雌二醇濃度變化可用于不良妊娠結(jié)局的評估。