王甜，吳華，劉婭萍

1.陜西省人民醫(yī)院西院一病區(qū)，陜西 西安 710068；2.陜西省疾病預(yù)防控制中心慢病所，陜西 西安 710054

糖尿病是臨床上常見的慢性疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道顯示，目前全球約有糖尿病患者4.15億人，其中中國糖尿病患者超過1億，是糖尿病患病大國[1]。我國老年糖尿病患病率為1.0%～17.7%[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病的主要類型，約占糖尿病的90%以上。大血管病變是T2DM的主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致老年糖尿病患者死亡和致殘的主要原因[3]。目前，對于老年T2DM患者發(fā)生大血管病變的發(fā)病機制仍未完全明確，但有研究表明，胰島素抵抗和血脂代謝異常導(dǎo)致的動脈粥樣硬化是T2DM發(fā)生大血管病變的主要原因[4]。攝食抑制因子1(nesfatin-1)是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有抗動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)在初診T2DM患者體內(nèi)存在nesfatin-1水平升高，但對于nesfatin-1是否與胰島素抵抗有關(guān)仍缺乏報道[6]。腓骨蛋白-1(Fibulin-1)是一類細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，主要表達(dá)于血管管壁，是維持血管中彈性纖維的重要分子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibulin-1在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[7]，nesfatin-1、Fibulin-1可能與T2DM大血管病變的發(fā)生有關(guān)。本研究探討T2DM合并大血管病變老年患者血清nesfatin-1、Fibulin-1水平與血脂及胰島素抵抗的關(guān)系，旨在為臨床T2DM合并大血管病變老年患者的診治提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料將陜西省人民醫(yī)院2018年1月至2019年10月收治的T2DM老年患者120例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)患者初次接受治療，入院前未經(jīng)過降糖、降脂治療；(3)與中華醫(yī)學(xué)會《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；(4)患者及家屬對研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他代謝疾病；(2)合并凝血功能異常及肝功能異常；(3)治療依從性差者。

根據(jù)是否合并大血管病變將患者分為單純T2DM組74例和合并組46例。合并大血管病變標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)經(jīng)心電圖、心臟彩超或冠狀動脈造影確診為冠心病者；(2)有腦血管意外史者；(3)頸動脈超聲顯示頸動脈內(nèi)膜-中層厚度超過1.2 mm者；(4)腎動脈動脈粥樣硬化者。單純T2DM組患者中男性29例，女性45例；年齡60～82歲，平均(69.11±5.33)歲。合并組患者中男性21例，女性25例；年齡62～83歲，平均(68.84±5.81)歲。另選取同期60歲以上的健康體檢者50例作為對照組，其中男性22例，女性28例；年齡61～79歲，平均(68.88±5.56)歲。三組受檢者的性別和年齡構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)陜西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審批同意[倫研批第2017(53號)]。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法單純T2DM組和合并組患者于入院次日采集空腹外周靜脈血10 mL，對照組于體檢當(dāng)日采集空腹外周靜脈血10 mL，試管靜置10 min以上，并經(jīng)3 500 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，分離血清。各組血清nesfatin-1、Fibulin-1水平的測定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自美國Cusabio公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。各組總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)水平采用德國西門子2400全自動生化分析儀測定。應(yīng)用高壓液相色譜法測定各組糖化血紅蛋白(hemoglobinA1c，HbA1c)水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。測定各組空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，所用儀器為羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光儀，并計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[9]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩獨立樣本比較采用t檢驗，多組比較則采用單因素方差分析；各指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受檢者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平比較合并組患者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平明顯高于單純T2DM組和對照組，單純T2DM組的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組受檢者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平比較(±s)

表1 各組受檢者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05，與單純T2DM組比較，bP＜0.05。

組別合并組單純T2DM組對照組F值P值例數(shù)46 74 50 nesfatin-1(μg/L)12.36±2.02ab 7.44±1.95a 5.13±1.33 28.542 0.001 Fibulin-1(μg/mL)18.27±4.14ab 10.51±2.76a 7.83±2.15 34.281 0.001

2.2 各組受檢者的血脂水平比較合并組患者的TC、TG、LDL-C水平明顯高于單純T2DM組和對照組，單純T2DM組的TC、TG、LDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；合并組患者的HDL-C水平明顯低于單純T2DM組和對照組，而單純T2DM組患者的HDL-C水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組受檢者的血脂水平比較(±s)

表2 各組受檢者的血脂水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05，與單純T2DM組比較，bP＜0.05。

組別合并組單純T2DM組對照組F值P值例數(shù)46 74 50 TC(mmol/L)5.42±0.96ab 4.88±0.82a 4.18±0.56 7.644 0.008 TG(mmol/L)2.87±0.89ab 2.12±0.73a 1.17±0.63 5.544 0.025 LDL-C(mmol/L)3.21±0.92ab 2.53±0.81a 2.01±0.72 6.331 0.018 HDL-C(mmol/L)1.22±0.21ab 1.63±0.32a 2.03±0.35 4.672 0.038

2.3 各組受檢者的FPG、FINS、HbA1c及HOMAIR水平比較合并組和單純T2DM組患者的FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但合并組與單純T2DM組患者的FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 各組受檢者的FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平比較(±s)

表3 各組受檢者的FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05。

組別合并組單純T2DM組對照組F值P值例數(shù)46 74 50 FPG(mmol/L)10.33±2.42a 10.11±2.53a 5.15±0.83 8.292 0.017 FINS(mU/L)15.37±3.91a 14.67±3.91a 7.69±2.42 8.122 0.015 HbA1c(%)9.96±2.01a 9.04±1.87a 5.12±0.44 6.251 0.019 HOMA-IR 7.06±1.42a 6.59±1.37a 1.76±0.42 7.431 0.009

2.4 血清nesfatin-1、Fibulin-1水平與血脂及胰島素抵抗的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM合并大血管病變患者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平與TC、TG、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR水平呈正相關(guān)(P＜0.05)，而與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，見表4。

表4 血清nesfatin-1、Fibulin-1水平與血脂及胰島素抵抗的相關(guān)性

3 討論

大血管病變是T2DM的主要并發(fā)癥，其發(fā)病基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，當(dāng)動脈粥樣硬化侵犯至主動脈、腦動脈、冠狀動脈、腎動脈和肢體動脈時，可引發(fā)相應(yīng)動脈狹窄、動脈管壁破壞等，是T2DM患者死亡和致殘的主要原因[10]。研究表明，T2DM的發(fā)生與脂肪代謝、胰島素抵抗等有著密切關(guān)系[11]。nesfatin-1是由82個氨基酸殘基組成的肽段，是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子[12]。研究表明，nesfatin-1與機體攝食行為調(diào)節(jié)和脂肪調(diào)節(jié)有密切關(guān)系[13]。李峰等[14]報道，通過外周或中樞注射nesfatin-1可以抑制小鼠攝食行為，減輕小鼠體重和脂肪含量。徐茜茹[15]發(fā)現(xiàn)在肥胖人群中nes-fatin-1水平升高，并認(rèn)為nesfatin-1可能與脂肪細(xì)胞生成和血脂調(diào)節(jié)有關(guān)。KAYA等[16]報道顯示，nesfatin-1具有抗動脈粥樣硬化的作用。而Fibulin-1是Fibulin家族的重要成員，其功能主要是協(xié)助維持血管管壁穩(wěn)定性。湯佳城[17]報道，F(xiàn)ibulin-1還可以與層黏連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)分子相互作用，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞增殖遷移。YASMIN等[18]研究發(fā)現(xiàn)Fibulin-1是決定主動脈粥樣硬化和僵硬度的關(guān)鍵分子，發(fā)生大血管病變的T2DM患者動脈內(nèi)膜有Fibulin-1沉積，沉積的Fibulin-1與病灶內(nèi)的新鮮血栓和纖維蛋白原緊密重疊，推測Fibulin-1與T2DM大血管并發(fā)癥有密切關(guān)系。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并組的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平明顯高于單純T2DM組和對照組，同時單純T2DM組的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平又明顯高于對照組，提示nesfatin-1、Fibulin-1在T2DM大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中可能起到重要作用。董小英等[19]報道報道也證實2型糖尿病合并頸動脈病變患者血漿中Fibulin-1水平升高，本研究結(jié)果與董小英等報道相符。結(jié)合文獻(xiàn)報道，筆者分析nesfatin-1和Fibulin-1可能在T2DM大血管發(fā)生、發(fā)展中起到抗動脈粥樣硬化形成的作用，兩者異常升高可能是機體的一種代償性升高，而Fibulin-1可能與抗動脈血栓形成有密切關(guān)系。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，合并組的TC、TG、LDL-C水平明顯高于單純T2DM組和對照組，單純T2DM組的TC、TG、LDL-C水平明顯又明顯高于對照組，合并組的HDL-C水平明顯低于單純T2DM組和對照組，單純T2DM組的HDL-C水平又明顯低于對照組。究其原因，T2DM患者由于存在以胰島素抵抗為主的胰島素的糖代謝紊亂，機體組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，糖異生降低，大量的葡萄糖通過戊糖轉(zhuǎn)化途徑轉(zhuǎn)化為甘油三酯和膽固醇，導(dǎo)致TC、TG、LDL-C水平升高，HDL水平降低[20-21]。而T2DM大血管病變的基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，其發(fā)生與脂代謝異常有密切關(guān)系，患者體內(nèi)血脂代謝紊亂表現(xiàn)得更為嚴(yán)重，因此TC、TG、LDL-C水平會更高，而HDL水平會更低。本研究結(jié)果顯示，合并組和單純T2DM組的FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平均高于對照組，但合并組與單純T2DM組間FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與以往聶琳等[22]研究報道相符，表明無論是否合并大血管病變，T2DM患者均存在以胰島素抵抗為主的胰島素的糖代謝紊亂，表現(xiàn)為FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR水平升高，同時也提示僅依靠FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR的檢測并不能作為患者是否合并大血管病變的診斷依據(jù)。

本研究中T2DM合并大血管病變老年患者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平與TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR水平均呈正相關(guān)，而與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，表明nesfatin-1、Fibulin-1可能發(fā)揮協(xié)同作用，起到抗胰島素抵抗和抗脂代謝異常的作用，但由于這種代償機制作用有限，因此T2DM合并大血管病變患者仍表現(xiàn)為血脂異常和胰島素抵抗。目前關(guān)于nesfatin-1、Fibulin-1的了解仍較為有限，關(guān)于兩者相關(guān)的信號通路仍知之甚少，有待于今后進(jìn)一步研究。此外，由于血清nesfatin-1、Fibulin-1水平可反映T2DM患者代謝情況，而T2DM合并大血管病變老年患者的代償機制可能較糖代謝異常更為穩(wěn)定和持久，這也提示對于T2DM人群可以通過檢測血清nesfatin-1、Fibulin-1水平，進(jìn)行并發(fā)癥風(fēng)險評估，從而對高危人群進(jìn)行防治。

綜上所述，T2DM合并大血管病變老年患者的血清nesfatin-1、Fibulin-1水平異常升高，其與TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR水平呈正相關(guān)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，nesfatin-1、Fibulin-1可能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，與T2DM患者脂代謝紊亂和胰島素抵抗密切相關(guān)，可能作為T2DM發(fā)生大血管病變高危人群的風(fēng)險評估指標(biāo)。