姜鋒芒 周黎魏

心房顫動（下稱房顫）是一種嚴(yán)重的心房電活動 紊亂現(xiàn)象，表現(xiàn)為快速且不規(guī)則的心率，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還可能引發(fā)血栓栓塞、腦卒中、心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），給患者生命安全帶來巨大威脅[1]。地高辛用于房顫已有兩百多年的歷史，目前歐洲和美國房顫管理指南仍然推薦應(yīng)用[2-3]。然而近年來有研究提出，長期應(yīng)用地高辛可能會增加心臟性猝死風(fēng)險[4]，但針對地高辛與房顫患者預(yù)后的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論[5]。本研究探討地高辛應(yīng)用與MACE 的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015 年3 月至2017 年3 月衢州市人民醫(yī)院收治的房顫患者488 例，男266 例，女222 例，年齡49～93（67.13±12.53）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；經(jīng)心電圖檢查證實(shí)為房顫；獲得有效隨訪，預(yù)后結(jié)局明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性房顫；MACE 發(fā)生時間不明確；既往接受過房顫射頻導(dǎo)管消融治療。根據(jù)患者預(yù)后情況，將患者分為預(yù)后良好組418 例（未發(fā)生MACE 的患者）和預(yù)后不良組70 例（發(fā)生MACE 的患者）。同時根據(jù)患者是否應(yīng)用地高辛，將488 例患者分為地高辛組（76 例）和對照組（412例）。應(yīng)用地高辛的標(biāo)準(zhǔn)定義為連續(xù)使用地高辛≥6個月。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2022-039），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓、心率、吸煙史、合并疾?。ü谛牟　⒏哐獕?、高血脂、糖尿病、心力衰竭、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、既往出血史）以及使用藥物情況等[抗凝藥、抗血小板藥、他汀類、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin-receptor blockade，ARB）、地高辛]。

1.2.2 隨訪 采用門診或者電話隨訪，以患者出院當(dāng)天為觀察起點(diǎn)，以患者發(fā)生MACE 或隨訪期滿48個月為觀察終點(diǎn)，記錄患者隨訪期間的腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞（心肌梗死、肺栓塞、外周血管栓塞）、出血事件（重要組織器官出血、致命性大出血）、全因死亡（在隨訪期間發(fā)生的所有死亡事件）和總體MACE發(fā)生情況，總體MACE=腦卒中+出血事件+非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞+全因死亡事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析MACE 發(fā)生情況，采用多因素Cox 回歸分析地高辛應(yīng)用與MACE 的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組患者一般資料比較預(yù)后不良組患者年齡、心率大于預(yù)后良好組，冠心病、高血壓、心力衰竭發(fā)生率及他汀類、地高辛應(yīng)用比例均高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者其他一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者一般資料比較

2.2 影響房顫患者M(jìn)ACE 的多因素Cox 回歸分析年齡、冠心病、高血壓、心力衰竭、地高辛應(yīng)用與房顫患者M(jìn)ACE 均獨(dú)立相關(guān)（均P＜0.05）。心率、他汀藥物應(yīng)用與MACE 均無相關(guān)（均P ＞0.05）。見表2。

表2 影響房顫患者M(jìn)ACE 的多因素Cox 回歸分析

2.3 地高辛組和對照組患者出院后48 個月內(nèi)MACE 比較 地高辛組非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、全因死亡、總體MACE 發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者腦卒中、出血事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表3、圖1。

圖1 地高辛組和對照組患者出院后48 個月內(nèi)MACE 發(fā)生曲線圖比較

表3 地高辛組和對照組患者出院后48 個月內(nèi)MACE比較[n（%）]

2.4 地高辛應(yīng)用與MACE 的Cox 回歸分析 多因素Cox 回歸分析顯示，在控制年齡、合并疾病、合并用藥情況后，地高辛應(yīng)用與非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、全因死亡、總體MACE 均獨(dú)立相關(guān)（均P＜0.05），見表4。

表4 地高辛應(yīng)用與MACE 的Cox 回歸分析

3 討論

地高辛屬于洋地黃苷類藥物，是用于心力衰竭、房顫的常用藥物，由于其排泄緩慢，容易在體內(nèi)蓄積，加上治療窗較窄，治療量和中毒量之間差距很小，長期使用容易蓄積中毒，因而近年來臨床應(yīng)用率呈逐漸下降趨勢。研究顯示，仍有約30%的房顫患者應(yīng)用地高辛，中東地區(qū)國家超過36%的患者使用過地高辛[6]。本研究488 例患者中有76 例患者長期使用地高辛，使用率15.57%，低于其他研究數(shù)據(jù)，原因可能在于本研究納入的對象是連續(xù)使用地高辛超過6 個月的患者，排除了間斷使用地高辛或連續(xù)使用地高辛?xí)r間不足6 個月的患者，因而調(diào)查結(jié)果偏低。

無論是中國還是歐洲指南，對于房顫患者和經(jīng)最佳藥物治療仍有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%心力衰竭患者，均建議應(yīng)用地高辛，但近年來越來越多研究提出，長期應(yīng)用地高辛可能增加患者不良事件和死亡風(fēng)險[4，7]。在ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，地高辛的應(yīng)用會增加房顫合并心力衰竭患者的心臟性猝死和全因死亡風(fēng)險，而在房顫不合并心力衰竭患者中僅觀察到與心臟性猝死獨(dú)立相關(guān)，但與其他心血管事件并無顯著相關(guān)性[8]。ORBIT-AF 研究顯示，地高辛的應(yīng)用與房顫合并心力衰竭患者預(yù)后并無明顯關(guān)聯(lián)，僅在房顫不合并心力衰竭患者中觀察到了地高辛與死亡風(fēng)險的相關(guān)性[9]。新近一項研究發(fā)現(xiàn)，左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%的心力衰竭患者應(yīng)用地高辛?xí)@著增加再入院風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險。研究者還發(fā)現(xiàn)，無論心力衰竭患者合并或不合并房顫，地高辛均是全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素[10]。由此可見，地高辛與房顫患者預(yù)后的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，其在合并或不合并心力衰竭患者中的作用尚未明確。

本研究預(yù)后分析顯示，年齡、冠心病、高血壓、心力衰竭、地高辛應(yīng)用與房顫患者總體MACE 均獨(dú)立相關(guān)，說明地高辛的應(yīng)用與MACE 的發(fā)生有著一定關(guān)聯(lián)。年齡是一個復(fù)雜性因素，綜合了病情、聯(lián)合用藥、基礎(chǔ)疾病等多因素的影響，相較于單一因素，年齡對預(yù)后的作用影響更大，體現(xiàn)在高齡患者M(jìn)ACE風(fēng)險較高。冠心病、高血壓等基礎(chǔ)疾病是加劇血管性事件發(fā)生的風(fēng)險因素，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，也反映出積極控制原發(fā)疾病的重要性。合并心力衰竭的患者本身病情較重，心功能較差，發(fā)生不良事件的風(fēng)險也更高。MACE 發(fā)生曲線圖分析顯示，相較于未應(yīng)用地高辛的患者，應(yīng)用地高辛的患者非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、全因死亡、總體MACE 發(fā)生率均明顯增加，腦卒中發(fā)生率、出血事件發(fā)生率無變化。經(jīng)過Cox 回歸模型控制年齡、合并疾病、合并用藥情況等多個潛在混淆因素后，地高辛應(yīng)用仍是房顫患者非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、全因死亡和總體MACE 的獨(dú)立危險因素。既往研究顯示，地高辛有促進(jìn)血小板結(jié)合受體表達(dá)的作用，可加速血小板活化，促進(jìn)血栓形成，從而增加非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞風(fēng)險[11]。地高辛最常見的不良反應(yīng)是易于蓄積中毒，這可能是增加死亡率的主要原因。因此臨床應(yīng)加大地高辛血藥濃度監(jiān)測力度，防止藥物過度蓄積。一項動物研究顯示，地高辛通過加重心房電重構(gòu)而增加兔子心房的房顫易感性，繼而導(dǎo)致MACE 風(fēng)險升高，也提示房顫患者應(yīng)慎用地高辛，若長期應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度[12]。本研究屬于單中心研究，樣本量有限，未進(jìn)一步觀察地高辛應(yīng)用時限與不良預(yù)后的關(guān)系，后期將收集地高辛用藥劑量、用藥時間和血藥濃度等定量信息，進(jìn)一步探討地高辛應(yīng)用情況與臨床預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，房顫患者長期應(yīng)用地高辛可能會增加MACE 風(fēng)險，此類患者應(yīng)慎用地高辛，尤其長期應(yīng)用時應(yīng)加大血藥濃度監(jiān)測力度，避免地高辛在體內(nèi)蓄積。