李海濤 吳明

吳明，海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師，研究員。享受國務(wù)院特殊津貼，海南省有突出貢獻(xiàn)的優(yōu)秀專家，留日訪問學(xué)者?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會常委，中國醫(yī)學(xué)裝備學(xué)會心律學(xué)分會副會長，中華醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會委員，海南省醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會主任委員，海南省醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會會長，《中華心血管病學(xué)雜志》《中華心電生理和起搏雜志》《海南醫(yī)學(xué)》等雜志編委。從事臨床工作30 多年，在介入心臟病學(xué)、心律失常、高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、心肌炎、心功能不全和心血管危重癥的診治方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。領(lǐng)導(dǎo)建立海南省首個(gè)心臟電生理研究室，先后主持和參與20 多項(xiàng)填補(bǔ)省內(nèi)空白、達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平的新技術(shù)和新項(xiàng)目。主持和參與多項(xiàng)國家級課題基金、省自然基金和衛(wèi)生廳課題基金項(xiàng)目。先后獲海南省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)3 項(xiàng)、二等獎(jiǎng)2 項(xiàng)、三等獎(jiǎng)2 項(xiàng)等。

歐洲心律協(xié)會（European Heart Rhythm Association，EHRA）頒布的《2021 心房顫動(dòng)（下稱房顫）患者非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）應(yīng)用實(shí)踐指南》（下稱《2021 年指南》）一經(jīng)發(fā)布，就引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注?！?021 年指南》將NOAC 作為預(yù)防房顫患者腦卒中的首選抗凝藥物[1]，對使用過程中需要關(guān)注的諸多實(shí)際問題進(jìn)行了詳細(xì)描述及推薦，本文對主要觀點(diǎn)及重要部分作一解讀，以期為廣大醫(yī)務(wù)人員臨床應(yīng)用NOAC 提供參考。

1 明確用藥適應(yīng)證范疇

目前，NOAC 主要應(yīng)用于非瓣膜性房顫患者的腦卒中預(yù)防?！?021 年指南》明確了非瓣膜性房顫的范疇。即指無機(jī)械瓣置換或中度至重度的二尖瓣狹窄（多為風(fēng)濕性）的房顫。NOAC 研發(fā)初始就使用的“非瓣膜性”術(shù)語極易在臨床應(yīng)用過程中誤導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員盲目擴(kuò)大禁忌證，目前并無任何臨床研究表明NOAC 對風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者的療效不佳，也無相應(yīng)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)來論證NOAC 和維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）之間存在療效差異。

2 錯(cuò)誤用藥的處置方案

2.1 漏服 若患者出現(xiàn)漏服NOAC，對于采用2 次/d（即每12 h 服藥1 次）的給藥方案，可在預(yù)定服藥時(shí)間后6 h 服用全劑量藥物。對于采用1 次/d 給藥方案的患者，可在預(yù)定服藥時(shí)間后12 h 再次服用。如超過12 h 可直接服用預(yù)定劑量。

2.2 重復(fù)服藥 若患者出現(xiàn)超量重復(fù)服用NOAC，且采用2 次/d 給藥方案，超量服藥后24 h 可重新開始常規(guī)的2 次/d 給藥方案；對于采用1 次/d 給藥方案，無需進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥，可正常次日給藥。

2.3 不確定是否服藥 若患者不確定是否服藥，對于采用2 次/d 給藥方案，可等到下一次服藥的時(shí)間正常服藥；對于采用1 次/d 的給藥方案，若患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高（CHA2DS2-VASc 評分≥3 分），可考慮6～8 h 后服藥1 次，然后繼續(xù)按預(yù)定的方案進(jìn)行服藥，若患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低（CHA2DS2-VASc 評分≤2 分），可等到下一次服藥的時(shí)間正常服藥。

3 抗凝治療前的準(zhǔn)備工作及隨訪

開始使用NOAC 前，需了解患者基礎(chǔ)肝腎功能及凝血功能，使用HAS-BLED 評分估計(jì)出血風(fēng)險(xiǎn)，但不應(yīng)據(jù)此排除有卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者。臨床應(yīng)評估患者聯(lián)合用藥史。針對服用NOAC 患者進(jìn)行的結(jié)構(gòu)化隨訪至關(guān)重要，特別是合并高出血風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)根據(jù)這類患者自身情況的變化改變隨訪頻次，并采用制式化的隨訪卡片等工具以優(yōu)化藥物的安全性和療效。

4 藥代動(dòng)力學(xué)及藥物相互作用

NOAC 與P 糖蛋白抑制劑（如維拉帕米、決奈達(dá)隆、胺碘酮、雷諾嗪和奎尼丁等）聯(lián)用會導(dǎo)致血漿水平升高。NOAC 與其他抗凝劑、血小板抑制劑（如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛和非甾體類抗炎藥）聯(lián)用會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，NOAC 與雙重抗血小板藥物聯(lián)用時(shí)，需采取積極措施預(yù)防出血事件發(fā)生。

5 合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）或肝功能不全患者的注意事項(xiàng)

合并CKD 或肝功能不全的患者其房顫發(fā)病率和病死率均顯著增加，尤其是由于血栓栓塞和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他人群。目前，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班（不包括達(dá)比加群）在歐洲被批準(zhǔn)減量用于重度CKD 患者（肌酐清除率介于15～29 mL/min）。觀察性數(shù)據(jù)表明，與VKA 比較，以上3種藥物在嚴(yán)重CKD 患者中的療效和安全性均較好，但仍需大規(guī)模隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證據(jù)支持。

合并肝功能不全患者需進(jìn)行Child-Pugh 肝功能分級標(biāo)準(zhǔn)，＜7 分者并無用藥禁忌，7～9 分者除利伐沙班外可謹(jǐn)慎用藥，＞9 分者不推薦使用NOAC。

6 NOAC 血漿水平測定

目前的檢測設(shè)備可在30 min 內(nèi)測量NOAC 血漿水平。雖然即時(shí)檢測已經(jīng)設(shè)計(jì)開發(fā)并逐步進(jìn)入臨床實(shí)踐，但尚未廣泛使用。NOAC 血漿水平檢測需要考慮緊急醫(yī)療情況下的檢測能力的可及性?！?021年指南》建議主要使用血漿濃度來衡量NOAC 治療患者的抗凝強(qiáng)度，但需要注意給藥時(shí)間與采血時(shí)間均會影響測量值。此外，《2021 年指南》并不推薦常規(guī)監(jiān)測血漿水平和據(jù)此進(jìn)行劑量調(diào)整。

7 出血事件的管理

雖然臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，與華法林比較，NOAC 引起的顱內(nèi)出血和危及生命的出血更少，但一旦發(fā)生就急需全面再評估患者情況，評估內(nèi)容包括出血的位置、范圍、患者年齡、合并癥、最后1 次NOAC 攝入的確切時(shí)間、給藥方案、肝腎功能、聯(lián)合用藥及影響止血的其他因素（例如同時(shí)使用抗血小板藥物及若使用促血栓劑時(shí)患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。僅凝血功能恢復(fù)并不代表臨床結(jié)果改善，臨床仍需評估止血效果，必要時(shí)及時(shí)行侵入性干預(yù)以控制出血。值得注意的是，使用了促凝血藥物或NOAC單抗藥物半衰期過后，仍有一定的出血復(fù)發(fā)概率。出血后需重新評估再次開始抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。在大多數(shù)繼發(fā)性出血或可逆性原出血事件后，一旦出血原因消除，即可恢復(fù)抗凝治療。對于無明確繼發(fā)性或可逆/可治療原因的嚴(yán)重和危及生命的出血，再次開始抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)可能超過獲益。若需緊急手術(shù)干預(yù)出血，應(yīng)立即停用所有NOAC。術(shù)前須完善全套凝血檢測以評估患者的凝血狀態(tài)。術(shù)前或術(shù)中是否使用促止血?jiǎng)﹦t取決于患者的臨床表現(xiàn)。

8 接受擇期侵入性操作、手術(shù)或射頻導(dǎo)管消融（下稱消融）時(shí)的處理原則

許多侵入性較小的手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)相對較低，且可在最低限度或不間斷的NOAC 治療下進(jìn)行。然而，臨床需全面評估患者特征（包括年齡、卒中風(fēng)險(xiǎn)、出血并發(fā)癥史、聯(lián)合用藥、腎功能等）以及手術(shù)、介入或操作的具體實(shí)施方案來確定何時(shí)停止和重新開始服用NOAC。研究證實(shí)術(shù)前橋接與停用NOAC 期間的大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且并未減少血栓栓塞事件。因此《2021 年指南》不建議使用低分子肝素或普通肝素進(jìn)行術(shù)前橋接。在立即完全止血的手術(shù)后，通常可以在干預(yù)結(jié)束后6～8 h 恢復(fù)NOAC。手術(shù)后前48～72 h 內(nèi)恢復(fù)全劑量抗凝可能會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮在術(shù)后6～8 h 使用預(yù)防性劑量的低分子肝素進(jìn)行術(shù)后血栓預(yù)防，并延遲重新啟動(dòng)NOAC 的時(shí)機(jī)。

消融可能會增加腹股溝穿刺區(qū)大出血風(fēng)險(xiǎn)以及繼發(fā)于房間隔穿刺和心房導(dǎo)管操作/消融的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，基于此《2021 年指南》推薦不間斷抗凝治療下進(jìn)行左心房消融，可降低血栓栓塞與出血事件，對于預(yù)定方案為1 次/d 的NOAC，服用時(shí)間可調(diào)整至手術(shù)日前夜間，對于預(yù)定方案為2 次/d 的NOAC，消融手術(shù)當(dāng)日可停服晨間藥物。

如需進(jìn)行心臟外科手術(shù)，《2021 年指南》依然推薦不間斷抗凝而非肝素橋接治療下進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后初期可使用低分子肝素抗凝，然后在術(shù)后12～48 h過渡到普通肝素治療，確認(rèn)充分止血、臨時(shí)起搏導(dǎo)線移除、無需其它有創(chuàng)操作（如胸腔引流）且未計(jì)劃再次開胸手術(shù)后可考慮重啟NOAC 治療。臨床研究結(jié)果表明，對于實(shí)施冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）搭橋手術(shù)的房顫患者，單一抗血小板藥物與NOAC 的雙聯(lián)療法優(yōu)于雙抗與NOAC 的三聯(lián)療法，搭橋術(shù)后1 年，NOAC 可作為單一療法繼續(xù)使用。

9 合并冠心病患者的管理

在接受冠脈介入或合并急性冠脈綜合征的房顫患者中，雙聯(lián)療法的出血風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于雙抗與NOAC的三聯(lián)療法，且不會增加冠脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，因此《2021 年指南》推薦建議此類患者支架植入術(shù)后進(jìn)行1 周至1 個(gè)月不等的短期三聯(lián)療法，隨后過渡到聯(lián)合單一抗血小板藥物的雙聯(lián)療法至少1 年，高?；颊呖蛇m度延長雙聯(lián)療法持續(xù)時(shí)間。

慢性冠脈綜合征合并新發(fā)房顫患者是否接受抗凝治療取決于患者CHA2DS2-VASc 評分。對于多數(shù)此類患者，可改為NOAC 單藥治療。

10 電轉(zhuǎn)復(fù)患者的處理

無論CHA2DS2-VASc 評分如何，對于接受電轉(zhuǎn)復(fù)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)且房顫持續(xù)時(shí)間＞48 h（或未知）的患者，均需要在轉(zhuǎn)復(fù)前建立至少3 周的有效抗凝治療，轉(zhuǎn)復(fù)前需經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查確認(rèn)排除左心房血栓。無論轉(zhuǎn)復(fù)成功與否，患者是否長期服用NOAC 取決于患者的CHA2DS2-VASc 評分。如果經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)存在左心房血栓，目前的臨床研究證據(jù)表明，使用NOAC 來消退左心房血栓不劣于華法林，特別是在VKA 耐受性不佳或無法獲得充分國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）控制的患者中。若隨訪期間血栓持續(xù)存在，在確認(rèn)對NOAC 方案的依從性良好的前提下，可考慮改用不同類型的NOAC（如將凝血酶抑制劑直接轉(zhuǎn)換為FXa 抑制劑，反之亦然）。

11 合并急性腦卒中發(fā)作的患者的處理

盡管多數(shù)房顫患者對NOAC 藥物治療的依從性良好，但有部分可能發(fā)生急性卒中事件。即便如此，觀察性研究表明，足量服用NOAC 的患者的腦卒中嚴(yán)重程度和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后明顯優(yōu)于非抗凝治療的缺血性腦卒中患者，但并無RCT 證據(jù)支持某一種NOAC 在治療上優(yōu)于其他NOAC。由于腦卒中增加了繼發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，因此重啟抗凝的時(shí)間必須考慮到復(fù)發(fā)缺血性腦卒中與腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

由于NOAC 可快速起效的藥理特性以及較低出血風(fēng)險(xiǎn)，在重啟抗凝治療之前一般不推薦用普通或低分子量肝素橋接治療。若急性缺血性腦卒中患者明確需延遲重啟抗凝治療，則應(yīng)在開始前給予阿司匹林。若在腦卒中發(fā)作前長期服用抗凝藥物，則應(yīng)根據(jù)所服用的NOAC 半衰期和患者腎功能情況考慮是否延遲服用阿司匹林。

12 特殊人群的應(yīng)用

12.1 年老與衰弱人群 NOAC 的出現(xiàn)一定程度上提高了老年患者的臨床使用率，但仍然有高達(dá)30%的高齡高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者未充分得到應(yīng)用。值得注意的是，與VKA 比較，接受NOAC 治療的老年亞組的腦卒中發(fā)生率亦有降低，獲益與其他年齡組相仿。而且在該亞組中如使用NOAC 代替VKA，可降低絕對風(fēng)險(xiǎn)，甚至與年輕患者比較，需要接受缺血性腦卒中治療的人數(shù)更少。

不可否認(rèn)，高跌倒風(fēng)險(xiǎn)、易合并抑郁和癡呆、身體機(jī)能不佳、虛弱是老年患者服藥風(fēng)險(xiǎn)高于其他年齡組的固有因素，因此給藥前進(jìn)行全面的老年健康情況評估，在嚴(yán)重虛弱或預(yù)期壽命可能有限、基礎(chǔ)腎功能不佳的情況下，給予抗凝治療可能沒有臨床獲益。

跌倒是老年患者常見的繼發(fā)性傷害因素，但跌倒本身并不是使用NOAC 的禁忌證，應(yīng)采取預(yù)防措施，評估可改變的出血風(fēng)險(xiǎn)因素并向患者提供轉(zhuǎn)診到專門的跌倒評估和干預(yù)醫(yī)療單元，以降低進(jìn)一步跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

輕度認(rèn)知障礙和癡呆在老年患者中很常見。雖然有證據(jù)表明使用抗凝治療可能與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但與癡呆的患者比較，腦出血患者的認(rèn)知和功能下降、喪失獨(dú)立性和住院的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此對此類患者應(yīng)充分評估癡呆對其服用NOAC 依從性的影響，以免造成超量服用引起出血事件，

12.2 低體重與高體重人群 體重影響藥物分布和血漿濃度水平，有研究表明，肥胖患者需要更大的VKA 藥物劑量和更長的INR 達(dá)標(biāo)時(shí)間，但另有研究發(fā)現(xiàn)，與VKA 比較，NOAC 的療效和安全性指標(biāo)在所有體重（低、正常、超重、肥胖）人群中全面占優(yōu)。低體重可能會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，需要注意的是由于肌肉量減少，體重過輕患者的腎功能可能被高估。因此，對體重較輕患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)需要留意是否減量。

12.3 癲癇患者 癲癇患者常服用的抗癲癇藥物（例如乙琥胺卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮或奧卡西平、拉莫三嗪、噻加賓）與NOAC 存在潛在的藥物-藥物相互作用。抗癲癇藥物可通過誘導(dǎo)肝酶降低VKA 以及部分NOAC 的血藥濃度，如有必要需進(jìn)行抗凝藥物血漿水平測量并指導(dǎo)給藥。

12.4 亞洲人群 種族及其基因背景等因素已被證明是VKA 使用不足、INR 控制不佳以及部分腦卒中和死亡率增加的原因之一，研究數(shù)據(jù)表明，亞洲人群腦卒中發(fā)生的年齡段偏低，而由于較高的低體重率和腎病發(fā)病率，其對NOAC 的代謝和清除亦有影響，但亞組分析數(shù)據(jù)提示NOAC 組亞洲人群的大出血（尤其是顱內(nèi)）發(fā)生率不劣于VKA，表明亞洲人群與非亞洲人群比較可能具有更大的安全優(yōu)勢。

13 結(jié)語

房顫抗凝的策略不斷發(fā)展進(jìn)步至今天，在歷經(jīng)了傳統(tǒng)的抗凝藥如華法林存在個(gè)體差異較大、需要頻繁監(jiān)測、起效時(shí)間長等不足后，NOAC 得以面世，以VKA/NOAC 為核心的用藥基本理念已經(jīng)形成，但臨床仍需要不斷完善RCT 等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，逐步積累NOAC 的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)同時(shí)對新的藥物（如FXIa抑制劑）的使用，進(jìn)一步探索更個(gè)體化治療的策略、更廣泛惠及患者。