童斯浩，汪 毅，汪 超

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)約占全部肺癌的15%，該病具有高度的侵襲性，存活率低，早期即可發(fā)生腦、骨等重要器官和組織的轉(zhuǎn)移，是全球男性癌癥死亡的主要原因和女性癌癥死亡的第二大原因[1]。放療和化療是SCLC的常規(guī)治療手段，雖然該病對(duì)一線化療藥物較敏感，但是短期內(nèi)常出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)，二三線化療藥物的緩解率較低和生存期較短[2-3]。安羅替尼作為我國研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)抗血管抑制劑，具有廣泛的抗腫瘤血管及抗腫瘤生長作用，目前該藥已被批準(zhǔn)用于肺癌患者三線及以上治療，同時(shí)其在軟組織腫瘤、食管癌等疾病中也表現(xiàn)出很好的抗腫瘤特性[4-6]。本研究針對(duì)晚期復(fù)發(fā)性SCLC患者，使用安羅替尼單藥靶向治療，觀察其臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)，為SCLC患者多線治療提供更多的思路及實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年8月—2020年8月既往接受二線化療后進(jìn)展的SCLC共40例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)確診為SCLC；年齡18～75歲；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；Karnofsky功能狀態(tài)量表(KPS)>60分；有符合實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1中文版的可測(cè)量病灶。②排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等系統(tǒng)疾??；血尿常規(guī)及生化檢查明顯異常，具有出血風(fēng)險(xiǎn)及傾向的患者；此前未行系統(tǒng)性化療者；對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證或過敏者。根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組20例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、東部腫瘤協(xié)作組(ECoG)評(píng)分、基礎(chǔ)疾病和吸煙飲酒史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

表1 2組晚期復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌一般資料比較

1.2方法 觀察組給予安羅替尼(正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004)12 mg每日清晨空腹口服，連續(xù)服用2周，停用1周，以21 d為1個(gè)治療周期。期間監(jiān)測(cè)血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的3、4級(jí)不良反應(yīng)停藥。出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)后給予對(duì)癥支持治療，至不良反應(yīng)減輕后繼續(xù)給藥，再次出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)則永久停藥。對(duì)照組給予最佳支持治療。

1.3觀察指標(biāo) 使用KPS評(píng)分對(duì)2組治療前后功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[7]。所有患者分別于治療前后采集空腹靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，離心半徑8 cm；收集分離的血清使用cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Roche Diagnostics)，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定并比較2組血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、熱休克蛋白90α(HSP90α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和異常糖鏈糖蛋白(TAP)水平。

1.4療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療后隨訪12個(gè)月，通過實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1中文版評(píng)價(jià)治療效果，標(biāo)準(zhǔn)定義為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展?？陀^緩解率(ORR)為緩解例數(shù)與患者總例數(shù)的比值，疾病控制率(DCR)為無進(jìn)展例數(shù)與患者總例數(shù)的比值。無進(jìn)展生存期(PFS)為治療開始到疾病進(jìn)展、死亡或最后一次就診的時(shí)間。總生存期(OS)為治療開始到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。藥物不良反應(yīng)及安全性采用NCI常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組DCR高于對(duì)照組(P<0.05)。2組ORR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組晚期復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌臨床療效比較[例(%)]

2.2治療后生存率比較 Kaplan-Meier法分析顯示，觀察組PFS和OS均明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

2.3治療前后KPS評(píng)分和腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，2組血清NSE、CEA、HSP90α、VEGF和TAP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前和治療后，2組KPS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組晚期復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌治療前后KPS評(píng)分和腫瘤標(biāo)志物比較

2.4觀察組藥物相關(guān)不良反應(yīng) 治療后，觀察組發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)13例，其中乏力4例、胃腸道反應(yīng)和高血壓各3例、手足綜合征2例、蛋白尿1例。3級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓1例、手足綜合征2例，給予藥物減量為8 mg，并行對(duì)癥支持治療后，患者均情況好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。

3 討論

SCLC是一種惡性侵襲性腫瘤，特點(diǎn)是生長迅速，早期轉(zhuǎn)移及獲得性治療耐藥。SCLC患者的總體預(yù)后較差，70%的患者在診斷時(shí)表現(xiàn)為廣泛期SCLC，中位OS僅8～13個(gè)月[8-11]。與非小細(xì)胞肺癌治療的飛速發(fā)展不同，SCLC的新藥研發(fā)緩慢，目前一線治療仍是伊立替康或依托泊苷與鉑類藥物聯(lián)合化療，但大多數(shù)廣泛期SCLC會(huì)在前幾個(gè)月進(jìn)展[12-15]，隨后的治療則選擇有限，尤其是二線及以后治療，還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有效率也不容樂觀。

免疫治療在近年來發(fā)展迅速，也在SCLC治療中進(jìn)行了多項(xiàng)試驗(yàn)，得到了可觀的療效數(shù)據(jù)。一項(xiàng)IMpower-133研究納入了403例初治ECoG評(píng)分為0～1分的廣泛期SCLC，其中201例接受化療聯(lián)合阿特珠單抗，202例接受化療聯(lián)合安慰劑治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合觀察組PFS為5.2個(gè)月，明顯長于化療對(duì)照組的4. 3個(gè)月；聯(lián)合觀察組OS為12.3個(gè)月，明顯長于化療對(duì)照組的10.3個(gè)月[16]?；诖?，也正式將化療聯(lián)合阿特珠單抗用于一線治療廣泛期SCLC。但有研究顯示，化療聯(lián)合阿特珠單抗會(huì)出現(xiàn)更多的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，且因免疫相關(guān)不良反應(yīng)停藥的比例較高[17-18]。盡管免疫治療聯(lián)合化療用于一線治療已獲得批準(zhǔn)，但循證依據(jù)顯示起始即與化療聯(lián)合才能給患者帶來額外的生存獲益[19]。且尚無免疫治療被批準(zhǔn)用于廣泛期SCLC的二線治療，判斷免疫治療有效率的生物標(biāo)志物也未有統(tǒng)一共識(shí)，并且單藥免疫治療的有效率仍然有限。

ALTER1202 Ⅱ期臨床研究旨在比較安羅替尼和安慰劑對(duì)SCLC或廣泛期SCLC的療效及安全性，該研究的主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)為OS、ORR、DCR和安全性，分別有82例和38例分別接受安羅替尼和安慰劑治療，結(jié)果顯示安羅替尼組的中位PFS較安慰劑組顯著延長，安羅替尼組的中位OS明顯長于安慰劑組，最常見的3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)分別為高血壓、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、手足皮膚反應(yīng)、脂肪酶升高、低磷血癥、低鈉血癥和三酰甘油升高，大多不良反應(yīng)較輕，較易管理和控制[20]。基于此研究，安羅替尼已被批準(zhǔn)作為SCLC三線及以上治療的Ⅰ級(jí)推薦(1A類證據(jù))，安羅替尼用于SCLC也正在從后線向一線，從單藥向聯(lián)合治療進(jìn)行更深入的探索研究[21-22]。但目前在三線治療臨床實(shí)際應(yīng)用中，并無太多經(jīng)驗(yàn)可借鑒。本研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼單藥治療晚期復(fù)發(fā)性SCLC，觀察組ORR與對(duì)照組比較并無差異，但DCR高于對(duì)照組。觀察組PFS和OS均明顯長于對(duì)照組。治療后，2組KPS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組血清NSE、CEA、HSP90α、VEGF和TAP水平均較對(duì)照組有顯著下降。常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓及乏力，經(jīng)藥物減量和對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)均明顯改善，未再出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)。

綜上所述，安羅替尼單藥治療晚期復(fù)發(fā)性SCLC臨床效果確切，無論從DCR，還是PFS與OS，相較于對(duì)照組都有明顯獲益，這與各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平下降也是相吻合的，并且治療中不良反應(yīng)可耐受。經(jīng)過數(shù)次化療并再次廣泛進(jìn)展的SCLC患者，通常體力狀況較差，不能耐受再次化療，且無更有效的化療藥物可以緩解腫瘤負(fù)荷，安羅替尼無疑是一種好的選擇。本研究對(duì)安羅替尼單藥治療晚期復(fù)發(fā)性SCLC的臨床效果和不良反應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但本研究為單中心試驗(yàn)、樣本量較小，隨訪時(shí)間短，可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，研究結(jié)果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。